PIEL-L Latinoamericana Publicacion periodica en dermatologia | Fundada en 1998
Guillermo Planas Girón
Cathy Hernández
Caracas Venezuela
LARR, sexo femenino, 30 años de edad, Piel I de Fitzpatrick, consulta el 02 de Febrero de 2011 por presentar dos dermatosis:
A) Una de aspecto inflamatorio en dorso de pie izquierdo, eritemato-serpenteante, pápulo-vesiculosa, intensamente pruriginosa que se inicia en la base de cara ventral de 1º. dedo de dicho pie y asciende formando trayecto irregular, como se observa en la Foto Clínica Nº. 1. No obstante el tratamiento indicado, el cual se comentará más adelante, la lesión experimentó una extensión proximal como observamos en la foto clínica Nº 1-A. Refiere una evolución de 15 días. Además de su profesión en finanzas, tiene como pasatiempo favorito el buceo.
B) Lesión melanocítica de 6 x 5 mm. de diámetro en cara antero-lateral izquierda del cuello de años de evolución, la cual se ha pigmentado en “herradura” hace 4 meses (??). Asintomática, con las características que Uds. observan en la foto clínica Nº. 2 y su inserto. Sugiero aumentar el zoom de su PC a 200% para que observen detalladamente todos los cambios.
Estimaría despúes de examinadas las fotos clínicas, conocer sus opiniones al respecto.
Actualización 14 de Abril 2011
Foto 7:
Este sector corresponde a la lesión melanocítica, predominantemente intradérmica, aparentemente bien diferenciada que ocupa la dermis superficial, conformada por tecas y cordones melanocitos, con poca carga pigmentaria y subdividida en compartimientos por delgadas crestas elongadas. Corresponde al extremo izquierdo de la lesión extirpada. Hacia el lado izquierdo de la foto hay un sector de piel sana que corresponde a 2 mm. de margen (que no se observa en la foto). Hacia el lado dcho de la foto se observan los cambios pigmentarios y de arquitectura de la lesión, que veremos en detalle posteriormente.
Foto 8:
Esta área se pudiera considerar a un mayor aumento, la zona de transición. En la mitad izquierda predomina el elemento nevoide con cambios displásicos en el epitelio. La mitad derecha ya comienza el aumento de la carga pigmentaria y presencia de melanocitos atípicos con aspecto pagetoide hacia el tercio inferior derecho.
Foto 9:
En este sector se observa un desarreglo de la arquitectura de la lesión con hiperplasia irregular del epitelio, presencia de melanocitos atípicos, comienza la carga pigmentaria a acentuarse, la patología a este aumento panorámico alcanza la granulosa. No obstante, en lo que se pudiera considerar la dermis superficial, el patrón nevoide se conserva, y hay poco infiltrado linfocitario que veremos en otros campos.
Foto 10:
Sector de desarrollo intermedio de la neoplasia. El infiltrado linfocitario es intenso y borra la interfase dermo-epidérmica. Las tecas de variado tamaño, dejan una franja libre de epitelio y se ubican en el tercio medio e inferior del epitelio, pero ya se observan melanocitos solitarios migrando a capas superiores (granulosa y córnea). Este sector corresponde a la lesión micronodular pigmentada , pero que se va diluyendo hacia el borde derecho de la extirpación donde se continúa con un fenómeno «shoulder» que luegp precisaremos.
Foto 11:
La imagen corresponde en su porción derecha a la neoplasia «in situ», con presencia de tecas diagonales que ocupan todo el espesor del epitelio. Otro foco de células epitelioides hacia el lado izquierdo, donde se hacen más irregulares los cambios y el infiltrado inflamatorio linfocitario ataca y se entremezcla con las tecas.
Foto 12:
Detalle HE de la foto anterior, donde se observan los cambios pleomórficos y atípicos de los melanocitos basales y de la teca diagonal en el centro de la fotografía. Obsérvese la interrelación con el infiltrado inflamatorio.
Foto 13:
Este sector , margen derecha de la resección correspondería a lo que conoce como fenómeno «shoulder», es decir una extensión horizontal «in situ» de la neoplasia. En la resección efectuada no hay tumor en bordes ni en profundidad.
Foto 14:
Sector central de máximo desarrollo de la neoplasia que ocupa todo el espesor del epitelio, con abundante carga pigmentaria y atipicidad melanocítica en nidos e individualmente. H&E 40 X.
Foto 15:
Tecas de diferentes tamaño no equidistantes ocupando todo el espesor del epitelio parcialmente hiperplásico, eliminándose a través de la granulosa y la córnea. H&E 40 X.
Foto 16:
Confluencia de tecas irregulares de diversos tamaños y de células individuales (melanocíticos atípicos y necróticos) en su ascenso hacia la superficie partiendo de la basal. H&E 40 X.
Foto 17:
Foto 18
Foto 19:
foto20:
Tu quieres saber «CÓMO LLEGA EL MELANOCITO TUMORAL QUE ESTA POR DEBAJO DE LA CAPA BASAL AL EPITELIO» … es primordial entender que este melanocito a que te refieres no es que esté ahí quietecito, debajo del epitelio y se entró… no… es un melanocito maligno que llegó («en tránsito») hasta la piel al salirse de LINFATICOS O VASOS SANGÍNEOS que lo han transportado desde una lesión primaria lejana.
jairo
Sin duda. las metastasis,_- «satelitosis»- alrededor del primario en un rango arbritario de 5 cms; o en- «transito»-, más alla de 5 cms, y antes de llegar al primer grupo ganglionar regional, son metástasis en la dermis y llevadas a ese sitio por via linfafica. Que en definitiva son pendejadas, pués son metástasis y punto. Muy diferentes a las metástasis epidermotrópicas. Ese es el punto. Claro, ese melanocito patológico no esta quieto, es un a célula muy activa, que en oportunidades aparenta inactividad por mucho tiempo, para «activarse» en un momento y desencadenar tragedias, tal vez por un «descuido» inmunológico. Pero, puede este melanocito tumoral, que esta en la dermis, atravesar la basal, sin romperla, como por «diapédesis» y metastasitar la epidermis de forma epidermotrópica?.
Dr. José R. Sardi B.
Dermatólogo.
Caracas. Venezuela.
Sin duda, las metastasis-«satelitosis»- alrededor del primario en un rango arbritario de 5 cms; o en-«transito»-, más alla de 5 cms, y antes de llegar al primer grupo ganglionar regional, son metástasis en la dermis y llevadas a ese sitio por via linfafica. Que en definitiva son pendejadas, pués son metástasis y punto. Muy diferentes a las metástasis epidermotrópicas. Ese es el punto. Claro, ese melanocito patológico no esta quieto, es un a célula muy activa, que en oportunidades aparenta inactividad por mucho tiempo, para «activarse» en un momento y desencadenar tragedias, tal vez por un «descuido» inmunológico. Pero, puede este melanocito tumoral, que esta en la dermis, atravesar la basal, sin romperla, como por «diapédesis» y metastasitar la epidermis de forma epidermotrópica?.
Dr. José R. Sardi B.
Dermatólogo.
Caracas. Venezuela.
magníficas tus inquietudes… a mi también me provocan curiosidad el principio de las cosas… la patogénesis… en este caso no conozco los detalles que tienen que ser moleculares… no soy dermatopatólogo… seguramente ellos lo han profundizado y nos ilustrarán a todos.
un saludo,
jairo
1) Para no enredarnos en un tema tan delicado porque muchas de sus explicaciones, algunas teóricas y otras prácticas demostradas en investigaciones con animales de experimentación, que en mi opinión pertenecen al campo de la genética y la biología molecular, debemos aceptar que es un campo muy específico que escapa a nuestras especializaciones. Lo mas claro es distinguir entre «Melanoma maligno primario cutáneo (MMPC) por una parte y cuando se hable de Mts a la inversa, es decir de un tumor conocido y/o desconocido en órganos internos que metastiza a la piel, de «Metástasis a la Piel de MM primario conocido y/o desconocido en algún órgano interno».
2)He estado pensando que lo mas sensato es que invitemos a algún colega -que trabaje en el campo experimental con tumores malignos y metástasis- para que nos aclare que se entiende por: conceptos básicos de heterogeneidad celular; la causa por la cual 0,01% de la escasas células cancerígenas que entran a la circulación desarrollan realmente metástasis; cómo la inestabilidad genómica intrínseca a las células tumorales + su heterogenidad, están asociadas al desarrollo de Ca.; cómo el 50% de los cánceres han perdido la proteina de supresión tumoral P53, tema que hemos tratado con el Dr. Tapia en otras oportunidades e induzcan a la acumulación de células con DNA dañado; el papel importantísimo que juegan los factores de crecimiento (factor de crecimiento de los fibroblastos, ligandos al EGFR, factor de crecimiento ligados a las plaquetas (PDGF), proteasas (p. ej MMPs y catepsinas) además de los mútiples genes involucrados, mas de 20, en los diferentes pasos metastásicos; papel que pudieran jugar los macrófagos liberando junto con otros factores estimulantes como el factor 1, algunos de los factores de crecimiento mencionados, demostrado en la invasión de la membrana basal en tumores murinos, etc. Mientras no entendamos muchos de estos mecanismos incomunes en nuestro lenguaje especializado cotidiano, no podremos explicarnos cómo y por cual mecanismo las Mts de MM secundario (de otra víscera a la piel), puedan presentar este interesante fenómeno epidermotrópico y otros aspectos inquietantes que plantea José Rafael.
Un saludo cordial
Dr. Guillermo Planas Girón
Caracas-Venezuela
Lecturas Recomendadas:
1) Cancer of the Skin; Copyright (C) MMV Elseviers Inc, Ed. 2006.
En esta interesante obra hay un capítulo inicial titulado Biología del Cancer de Piel: Invasión y metástasis escrito por Issaiah J Fidler. Otro sobre bases genéticas del cáncer de la piel; biología del melanocito; etc. de gran interés.
1) Molecular Basis of Metastasis. Chiang AC and Masagué J. N England J Med 2008; 359:2814-23.
Espero que les sea de utilidad,
Un saludo cordial,
Dr. Guillermo Planas Girón
Caracas-Venezuela
Como le pedi al Dr Planas voy hacer unos comentarios referentes al Melanona Maligno Cutaneo Primario (MMCP) y Melanoma Maligno Metastasico Epidermotropico (MMME) enfocandome mas en aspectos clinicos e histopatologicos que en aspectos que competen como lo menciono el Dr Plano al terreno genetico y de la biologia molecular lo cual se cumpliria no solo para el MM primario o metastasico sino tambien `para todas las neoplasias malignas agresivas cuyas celulas tienen un caracter tan totipotencial que ademas de hacerlas agresivas por el cambio de su genoma tienen la capacidad de multiplicarse ferozmente e incluso tomar aspectos muy diferentes de la celulas originales desdiferencianose de sus congeneres benignas y dando lugar a ese tipo de neoplasias malignas indiferenciadas que cuando son metastasicas buscar el CA primario se convierte en toda una suerte de dificultades en
Oncologia ,asi que solo en el campo experimental se obtendria la respuesta.
Mas que basado en mi poca experiencia al respecto el Dr Bernard Ackermann refirio este tema en sus numerosas publicaciones para mencionar una:
¨CLUES CLUES CLUESToDiagnosis in Dermatophato¨
asi como en educacion continuada ON LINE : DERM101.COM.
Ccmo regla general observamos que en la gran mayoria de MMCP (MELANOMA MALIGNO CUTANEO PRIMARIO)el componente intraepidermico se extienden en su crecimiento horizontal epidermico mas alla o mas distacia del componente dermico, esto no ocurre asi con el MMME (MELANOMA MALIGNO METASTASICO EPIDERMOTROPICO) cuyo componente dermico invade la epidermis por epidermotropismo desde la dermis papilar situandose los melanocitos neoplasicos intraepidermicos, mas sin embargo, teniendo en un momento dado ambas neoplasias los mismos componentes epidermicos y dermicos se hace dificil su diferenciacion histopalogica .Algunas pistas (CLUES) podrian permitir o ayudar a diferenciarlos.
1.- En el MMME el componente intraepidermico no sobrepasa en extension horizontal al dermico como si ocurre en el MMCP, por lo ya mencionado .
2.- Lo anterior lleva a que clinicamente el MMCP se mas ancho que grueso lo inverso es para el MMME el cual crece mas vertical que horizontal ya que viene desde las capas inferiores de la piel con un crecimiento perpendicular a la superficie de la misma hasta alcanzar la union dermoepidermica e invadirla .
3.-En el MMME los vasos sanguineos conteniendo melanocitos neoplasicos se situan en las vecindades inmediatamente cercanas al grueso de la neoplasia por lo que se infiere que los melanocitos van de los vasos hacia los tejidos cercanos o hacia la neoplasia, fenomeno obvio que cumple con el principio de que la metastasis esta ocurriendo por via linfatica y-o sanguinea .
4.En MMCP los melanocitos atipicos solitarios o agrupados son constantes aunque de una manera desarreglada en toda la extension de la union dermoepidermica comprometida, en el MMME se disponen desordenadamente pero respetando areas de la de la union dermo epidemica o sea no son constantes en ella como en el caso del primario se diponen desarregladamente arriba o abajo solitarios o en tecas o sea que dicho de manera coloquial y de acuerdo a mi interpetacion ellos entran o invaden la epidemis por donde pueden o por donde quieren.
Posiblemente esto no sea la panacea pero puede ayudar cuando minuciosamente tenemos tenemos que estudiar y diagnosticar este dolorcito de cabeza llamado MM usando los ojos de la mañaña los del mediodia y los de la noche y haciedole un poquito la vida mas facil a los expertos cirujanos como el Dr Sardi y a los Oncolologos quienes siendo los ultimos eslabones en esta cadena tienen la gran resposabilidad de decidir la conducta terapeutica y quirugica la cual es diferente en ambas neoplasias ademas de confrontar al paciente en cuanto al pronostico con familiares incluidos.
Guillermo espero que tu desincorporacion del Foro DERMOPATOLOGICO , no sea por mucho tiempo, vuelve pronto , saludos TQM Rafaella Sierra A. Valencia Venezuela
Gracias Rafaella por tu aporte que arroja luces al conocimiento y comportamiento de esta «caprichosa» neoplasia.
Disculpen que en el comentario Nº 56, donde recomendaba algunas lecturas referentes al tema, obvié por error involuntario mencionar los autores de la primera fuente mencionada:
1) Darrel S. Rigel , Friedman RJ, Dzubow LM, Reintgen DS, Bystryn J-C, and Mark, R. Cancer of the Skin. Copyright (C) MMV Elsiever Inc, 2006
Saludos,
G.P
Apreciado Guillermo… con todo respeto te sugiero para que todos quedemos bien lucrados de este bello caso y su discusión, obtengas la opinión de alguien muy conocedor de la biología molecular de las metástasis… por lo que me hé encontrado tal parece que en estas la principal involucración es la del DNA y las poteinas que fabrica… las investigaciones recientes sobre tto de MM y metástasis están orientadas a buscar inhibidores de estas proteinas (kinasas, etc)
un saludo,
jairo
Hasta los momentos no tenemos nada claro. Pero me parece extraño que los dermatopatólogos y patólogos generales no se han pronunciado, y es bueno recordar que no es solamente el melanoma maligno el que produce este tipo de metástasis, hay otros tumores malignos que también hacen metástasis epidermotrópicas. Sólo han hablado el Dr. Planas y la Dra. Sierra.
Dr. José R. Sardi B.
Dermatólogo.
Caracas. Venezuela.
Cuando dirigí la página web de asocolderm, puse esta perla
«Melanoma. Kinasas . 2008 .
En el cáncer en general y en melanoma y otros tumores dermatológicos, la llegada de la investigación molecular ha sufrido un revolcón.
Se trata del desarrollo de terapias que se dirigen a las kinasas, proteinas que son reguladoras de la conducta maligna de los tumores… son mediadoras de la transducción de señales de las células malignas que se traducen en aumento de la proliferación, evasión de la apoptosis, invasión y metástasis.
En piel, ya se están enfocando en el manejo de Melanoma, Cáncer no melanoma, Dermatofibrosarcoma protuberans, Carcinoma de células de Merkel, Sarcoma de Kaposi y Mastocitosis sitémica.
hoy ya se conocen varios inhibidores de las Kinasas… imatinib (Gleevec), cetuximab (Erbitux), erlotinib (Tarceva) y gefitinib (Iressa), Docetaxel y más de 20, se encuentran en desarrollo.
Ref: The Mitogen-Activated Protein/Extracellular Signal-Regulated Kinase Kinase Inhibitor AZD6244 (ARRY-142886) Induces Growth Arrest in Melanoma Cells and Tumor Regression When Combined with Docetaxel.
Clin Cancer Res. 2008 Jan 1;14(1):230-9.
Jairo Mesa Cock»
y esta…
«Melanoma: Gen BRAF . 2008
01-12-2008.
La identificación del gen BRAF ha sido uno de los éxitos del estudio del genoma del cáncer.
Mutaciones de éste gen, se encuentran hasta hoy, en 66% de los melanomas.
Este gen, es el que codifica las kinasas.
Más de 20 kinasas se han hallado disreguladas en melanoma
Ref: Is B-Raf a good therapeutic target for melanoma and other malignancies?
Cancer Res. 2008 Jan 1;68(1):5-8″….
por allí, vá la cosa…
Jairo Mesa Cock
estoy seguro que todos entendemos que dentro de las metástasis del MM, están las epidermotrópicas…
jairo
Semin Oncol. 2011 Apr;38(2):236-42.
Molecular profiling of melanoma and the evolution of patient-specific therapy.
Gajewski TF.
Departments of Pathology and Medicine, Section of Hematology/Oncology, The University of Chicago, Chicago, IL.
Abstract
It recently has become clear that multiple molecular subtypes of melanoma likely exist that may be associated with clinical response to defined therapeutic modalities. Gene expression profiling has revealed a signature that is associated with clinical benefit to melanoma vaccines, with preliminary work suggesting a correlation with response to other immunotherapy agents as well. Activating mutations in B-Raf and c-kit are associated with clinical response to the specific kinase inhibitors PLX4032 and imatinib, respectively. Several other signal transduction pathways have been found to be constitutively active or mutated in other subsets of melanoma tumors that are potentially targetable with new agents. Together, these emerging data suggest the evolution of a new paradigm in melanoma therapy in which molecular analysis of the tumor will be used to assign the most appropriate therapeutic modality for each individual patient, to maximize therapeutic success.
jairo
J Dtsch Dermatol Ges. 2011 Jan 19. doi: 10.1111/j.1610-0387.2011.07603.x. [Epub ahead of print]
Oncogenetics of melanoma: basis for molecular diagnostics and therapy.
Held L, Eigentler TK, Meier F, Held M, Röcken M, Garbe C, Bauer J.
Department of Dermatology, University of Tübingen, Germany.
Abstract
Our understanding of oncogenetics and of the molecular mechanisms involved in melanoma development and signaling has dramatically changed in recent years. Today, melanomas are also classified based on molecular alterations. Emerging molecular therapies are targeted against specific mutations in melanoma. An example of targeted therapies is the successful treatment of KIT-mutant melanoma with the kinase inhibitor imatinib. Highly selective BRAF-inhibitors are likewise under clinical development and show encouraging clinical responses. An increasing number of targeted drugs will emerge in the coming years, based on molecular diagnostics and classification. The present article reviews signaling pathways in melanocytes and alterations in melanoma that are a prerequisite to understanding modern cancer therapies in melanoma.
Estimados lectores: Realicé la diligencia pendiente ante un científico que tengo entendido ha trabajado en el campo de los tumores malignos y sus metástasis. Le envié una invitación a través de su mail, para que se incorporara a la discusión pero hasta ahora no ha habido respuesta.
Pienso que este es un tema difícil de abordar, que aún a la luz de los avances científicos disponibles, inclusive con los grandes aportes del genoma humano, todavía hay muchas interrogantes por resolver.
Creo que lo mejor será que maduremos mejor el tema y sigamos en busca de gente que trabaje molecularmente en este árido pero interesantísimo tema que plantea el Dr. Sardi.
Quería agradecer a todos los participantes que han intervenido con el fin de aportar luces sobre tan compleja materia. Pero lo importante es no abandonar el planteamiento y tratarlo en futuras entregas. Voy a seguir indagando con otros colegas que esten trabajando en ese campo, para futuras invitaciones.
Agradecidos a todos,
Un saludo cordial
Dr. Guillermo Planas Giron
Caracas-Venezuela