Coreografía de los eventos patogénicos en el acné

Por Jaime Piquero Martín 

El pensamiento actual presupone que las primeras lesiones de acné comienzan cuando la producción sebácea aumenta en un folículo sebáceo dado, modificando inicialmente la pared de éste, generando el microcomedón y creando un medio ambiente rico en lípidos que contienen células cohesivas descamadas de la pared folicular.

Todo ello creará el microclima ideal para la proliferación del difteroide anaeróbico, Propionibacterium acnés ( P. acnes).

El P. acnes  secreta una variedad de productos extracelulares que son pro-inflamatorios y llevan a la desorganización de la pared folicular, mayor inflamación y las subsecuentes secuelas inmunológicas 

El normal desarrollo y crecimiento de la unidad pilosebácea requiere del estímulo androgénico

Por razones didácticas presentamos un cuadro   con cuatro factores básicos; la seborrea, comedogénesis, P. Acné e inflamación. Habría pues una primera plataforma (factores primarios) conformada por las glándulas sebáceas y la anormal queratinización folicular, ambas influenciadas por la acción hormonal. Una segunda plataforma (factores secundarios) formada por la colonización microbiana y la respuesta inmune inflamatoria.  Entre ambas plataformas se encuentran la Psiquis, los factores externos los genes y quizas la dieta.

Primer evento . Papel de las hormonas

El colesterol, derivado de la dieta y por síntesis endógena, vía acetato, es el principal compuesto que inicia la esteroidogénesis.

Los principales esteroides son los glucocorticoides (cortisol), los mineralocorticoides (aldosterona y los andrógenos adrenales (dehidroepiandrosterona).

Los andrógenos son secretados por la glándula  suprarrenal y por el ovario, en respuesta a sus respectivas hormonas tróficas, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona luteinizante  ( LH).

La testosterona es sintetizada en partes iguales tanto por la glándula suprarrenal como por el ovario. La testosterona es el andrógeno circulante de mayor importancia.

Alrededor de un 96% de la testosterona circula en el plasma unido a proteínas transportadoras de hormonas sexuales; la más importante y específica es la proteína transportadora de hormonas sexuales (SHBG); alrededor de un 2% de la testosterona circula libre y es la fracción biológicamente activa

El efecto de las hormonas influye en la secreción de material sebáceo y también se ha sugerido que las hormonas juegan un papel en la hiperqueratinización folicular.

A través de la enzima 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3-HED), la DHEA se transforma en androstenediona

Otra enzima importante que se encuentra dentro de la piel es la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17-HED). Esta es una enzima reversible que puede oxidar y reducir tanto a los andrógenos como a los estrógenos. Es responsable de la conversión de un andrógeno débil como es la androstenediona  en otro mas potente como es la testosterona.

También pueden convertir estrógenos débiles y potentes como es la estrona y estradiol respectivamente.

La dihidrotestosterona es producida a partir de la testosterona en el tejido periférico por la acción de una enzima, la 5 -reductasa.

Se ha demostrado que en la piel predispuesta a presentar acné, como la de la zona facial, la actividad de la 5-reductasa tipo 1 es mayor que en la glándula sebácea de la piel no predispuesta al acné; como consecuencia de esto cantidades mayores de DHT son producidas en la piel con acné.

Por lo tanto, la actividad de estas dos enzimas es la producción de los andrógenos más potentes dentro de las glándulas sebáceas de la piel, tales como la testosterona y la dihidrotestosterona, lo que explicaría en parte el desarrollo del acné en las zonas predispuestas.

Los andrógenos como la testosterona y principalmente la dihidrotestosterona forman complejos con los receptores de andrógenos nucleares. El complejo andrógeno-receptor entonces, interactúa con el ADN en el núcleo de las células sebáceas para regular los genes involucrados en el crecimiento celular y en la producción de los lípidos.

Los estrógenos pueden actuar directamente a través de varios mecanismos:

1. Por oposición a los efectos de los andrógenos dentro de las glándulas sebáceas.

2. Inhiben la liberación de gonadotropinas hipofisiarias con la consecuente disminución de la producción de andrógenos ováricos.

3. Regulan los genes que influyen en forma negativa en el crecimiento de la glándula sebácea y en la producción de lípidos.

La hormona de crecimiento es secretada por la hipófisis. Se ha postulado que la hormona de crecimiento puede estar involucrada en el desarrollo del acné,²³ ya que este es mas frecuente en los adolescentes durante el  periodo en que la secreción de hormona de crecimiento es máxima

Segundo Evento. Receptores Hormomales y otros

Los receptores de andrógenos están localizados en el estrato basal de la glándula sebácea y en los queratinocitos del folículo piloso.

Los receptores reconocidos son;

A.- Receptores para hormonas peptídicas y neurotransmisores

B.- Receptores de hormonas tiroideas y hormonas esteroideas

 

A.- Receptores para hormonas peptídicas y neurotransmisores:

De estos tipos de receptores, están presentes en el sebocito los siguientes:

1.- Receptores de la hormona liberadora de corticotropina (CHR), tipo 1

2.- Receptores de melanocortina (MC)tipo 1 y 5: que muestran alta afinidad por la alfaMSH y ACTH.

3.- Receptores de gammaopioides: que ligan endorfinas

4.- Receptores del péptido intestinal vasoactivo (VIP)

5.- Receptores del neuropéptido Y

6.- Receptores del péptido del gen ligado a la calcitonina.

            Un segundo grupo comprende los receptores del IGF-1 y el EGF

            El tercer grupo está representado por el receptor de la hormona de crecimiento (GH)

B.- Receptores de hormonas tiroideas y hormonas esteroideas:

Son moléculas solubles que intervienen en la regulación transcripcional promoviendo sus efectos biológicos. Algunos están localizados en el citoplasma y otros en el núcleo y todos operan dentro de la cromatina iniciando una cascada de señales.

De los que pertenecen a esta familia de receptores y están ubicados en el sebocito tenemos :

1.- Receptores esteroideos:

1.1 Receptor androgénico

2.- Receptor de la familia tiroidea:

2.1 Receptor estrogénico tipo Beta

2.2 Receptor para el ácido retinoico

2.3 Receptor relacionado con activación del peroxisoma.

• Los Andrógenos realizan su acción a través de Receptores nucleares de la superfamilia de receptores nucleares esteroideos

Estrógenos:

Los receptores de estrógenos pertenecen a la superfamila de receptores nucleares, que están asociados a la proteína inhibitoria de shock (HSP).

Los estrógenos actúan inhibiendo la producción de sebo y no tienen efecto en la división celular. Es problable que los estrógenos actúen además mediante la supresión de la secreción de andrógenos endógenos

Retinoides 

Los retinoides actúan vía receptores nucleares específicos pertenecientes a la superfamilia de receptores nucleares (que incluye receptores esteroideos y PPARs), y actúan como reguladores transcripcionales ligando dependientes.

Durante mas de una decada el desarrollo de ligandos selectivos del receptor se ha considerado como la via de mayor rentabilidad en el tratamiento del acne con retinoides.

Receptores activados  de proliferación del peroxisoma (PPRA) y receptores de farnesoide X (FXR)

Los PPRA son receptores de hormonas nucleares ligados a la superfamilia de receptores esteroideos/tiroideos. Estos receptores se han nombrado acorde a su capacidad  de inducir la proliferación de los peroxisomas. Ellos están involucrados en el control de genes que codifican proteínas asociadas  al metabolismo lipídico, 

 La función de los PPAR es modificada por un gran número de coactivadores y corepresores que pueden a su vez inhibir o estimular la función del gen.

Cuando se suma DHT a los activadores de PPAR, se potencia el efecto de formación de lípidos sobre todo el mediado por PPAR gamma, lo cual lo convierte en un paso decisivo en la diferenciación del sebocito influenciada por andrógenos.

– Factor de crecimiento epidérmico

EGF ha demostrado jugar un rol en la diferenciación de los sebocitos.

Factor de crecimiento similar a la insulina  (IGF-1) , insulina y hormona de crecimiento (GH)

Los IGF-I median algunos de los efectos de los andrógenos induciendo una sobreregulación de la 5 alfa reductasa. 

La insulina a altas dosis estimula la proliferación del sebocito. 

La hormona de crecimiento estimula el crecimiento del órgano y la diferenciación celular. La GH aumenta el efecto de la DHT en la diferenciación del sebocito.

En síndrome de ovario poliquístico existen altos valores de insulina e IGF-I que promueven el desarrollo del sebocito. 

Estudios recientes indican que la dieta alta en lácteos provenientes de la vaca puede ser rica en hormonas como IGF-1, DHT, EGF y prostanglandinas, entre otras sustancias que pueden estimular la exacerbación de las lesiones de acné incrementando la diferenciación del sebocito .

Interleuquina 1 

La IL 1 alfa ha sido demostrada en el ducto y en la glándula sebácea por inmunohistoquímica..

La prolactina juega un rol en la función de la PSU en patologías como hirsutismo y seborrea, 

La hormona tiroidea estimula la producción de sebo

La epinefrina estimula rápidamente la lipogénesis en el sebocito, 

Los glucocorticoides estimulan la proliferación del sebocito y estimulan la diferenciación a través de otros factores de crecimiento.

Los receptores de hormona luteinizante han sido localizados en piel en relación a las enzimas de la esteroidogénesis, 

Neuropéptidos y diferenciación del sebocito: Estimula la lipogénesis sebácea, lo cual lo convierte en una hormona significativa en patologías como acné y seborrea.

Existe evidencia creciente de que el sistema nervioso modula los efectos fisiológicos y fisiopatológicos que incluyen el crecimiento y diferenciación celular. 

La ACTH actúa sobre la glándula sebácea de manera indirecta, promoviendo la síntesis de andrógenos adrenales y aumentando la síntesis de sebo. 

B-endorfinas: Los sebocitos expresan receptores de Bendorfinas y responden a ella inhibiendo la proliferación inducida por EGF y estimulando la lipogénesis. 

Sustancia P: induce la inflamación y respuesta inmune, además promueven la proliferación y diferenciación del sebocito.
 

Tercer  evento. Glandulas sebaceas:

Los lípidos se fabrican el retículo endoplásmico liso y lo almacenan  en el aparato de Golgi dando origen a la formación de vacuolas lipídicas en el interior celular, que se van acumulando, y luego son vertidas en la luz glandular por un proceso denominado secreción holocrina.
 

Diferenciacion molecular del sebocito:Este proceso requiere del constante reemplazo de células, con una  renovación realizada de 21-25 días. 

El desarrollo y función de los sebocitos están regulados por una amplia cantidad de moléculas, incluyendo factores de transcripción, hormonas, retinoides, factores de crecimiento, citocinas y receptores hormonales.

Tipos de sebocitos
 

Además de los queratinocitos que conforman el ducto sebáceo y el infundíbulo, se han descrito tres tipos de células sebáceas dependiendo de su estadio de diferenciación

Sebocitos indiferenciados periféricos

Sebocitos parcialmente diferenciados

Sebocitos bien diferenciados: Mas grandes, con grandes vacuolas de sebo que vierten su contenido a través del ducto sebáceo.

El tiempo que toma el lípido viajar por el infundíbulo es de 8 días

            Las células que forman parte de la zona más cercana al acino sebáceo pueden contener pequeñas vacuolas lipídicas lo que indica un epitelio bimodal de transición entre los queratinocitos y sebocitos.

        La composición del sebo es también compleja. En la tabla 1.1 está resumida la composición aproximada de los lípidos en los sebocitos y sobre la superficie de la piel.

A medida que el sebo avanza por el conducto pilosebáceo, las enzimas lipolíticas, predominantemente del P.acnes y S.epidermides convierten los triglicéridos en ácidos grasos libres. También se produce la oxidación del escualeno a medida que el sebo alcanza la superficie de la piel. Por lo tanto, la composición lipídica de la superficie de la piel comparada con la de la glándula sebácea muestra una reducción de la cantidad de triglicéridos, algunos mono y diglicéridos y una importante cantidad de ácidos grasos libres.

Cuarto evento . Papel de la Queratinización Folicular

Se ha postulado que los andrógenos además de su efecto en la estimulación de la secreción sebácea, también juegan un papel en la hiperqueratinización folicular. Además, se ha observado actividad de la 5-reductasa tipo 1 en la porción infrainfundibular, lo que sugiere que estos queratinocitos son capaces de convertir testosterona en dihidrotestosterona. 

No se sabe si el desencadenante inicial del acné es la seborrea, la hiperqueratinización del conducto sebáceo o ambos. Uno de los primeros cambios estructurales en el acné es la aparición de comedones, lesiones no inflamatorias del acné.       

Varios factores han sido implicados en la inducción de la hiperproliferación de los queratinocitos ductales que incluirían:composición lipídica sebácea anormal, andrógenos, producción local de citoquinas, retinoides y bacterias

Podríamos decir que la comedogénesis ( anormal acumulación de corneocitos en el ducto pilosebáceo) representa el pivote de factores que se engranan para desncadenar el acné. (2)

Dos hipótesis dirimen su mecanismo de producción. 

–   Hiperproliferación de queratinocitos ductales

–                                        Y/O

–       Inadecuada separación de corneocitos ductales.

 

Mientras tanto los comedones expresan las queratinas con el mismo patrón que en la parte superior del canal ductal: K1, K5, K7, K10 y K14 sumándose el K6 y el K16 en la zona suprabasal y el K17 en la pared del comedón.

Lo anterior induce a pensar que las queratinas K6, K16 y K17 podrían estar relacionadas con la comedogénesis.

La otra hipótesis es la de los desmosomas, que podrían ocasionar un aumento en la adhesión de queratinocitos foliculares; esta teoría no fue demostrada en la investigación realizada por Knaggs y colaboradores

Es conocido que la inducción a la hipercornificación ductal, es provocada por:

–          Anormalidades de los lípidos sebáceos, con un aumento del escualeno y escualeno oxidado y una disminución del ac. linoleico a nivel del infrainfundíbulo.

–          El estímulo androgénico, especialmente periferico por aumento de la enzima 5 alfa reductasa tipo I.

–          Los receptores de retinoides encontrados en el sebocito y queratinocito en forma indirecta debido a la inhibición de los retinoides sobre la producción de comedones.

–          Las Citoquinas IL-1alfa causa hipercornificación del infundíbulo y puede ser antagonizada por el antagonista de receptor de interleuquina ( IL-1alfa).(7)

En el trabajo de Cunliffe se plantea que el ciclo celular tiene especial importancia en el desarrollo y resolución de la comedogénesis,  su investigación plantea que el ciclo celular del folículo normal es igual al ciclo celular del comedón y un estímulo o desestímulo en un momento del ciclo podría ser la explcación por la que aparece o desaparecen los puntos negros y blancos y porque solo unas zonas tienen acné y otras no, incluso podría explicar el porque desaparece el acné con la edad (5).

 

Quinto evento. Papel de los microorganismos

biofilm

     De entre los bacterios de flora residente que colonizan la piel solo aquellos capaces de colonizar el ducto sebáceo y multiplicarse allí van a ser potencialmente patogénicos en acné. Sólo tres especies de microorganismos podrían estar asociadas con el desarrollo de lesiones de acné: propionibacterias,  staphylococcus coagulasa negativa y levaduras de la especie Malassezia ^.6 

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 La M furfur es un residente folicular tan importante como Propionibacteriunm acnes; y su volumen es alrededor de cien veces superior al de Staphylococcus y Propionibacterium.  Estudios demuestran una gran prevalencia de pityrosporum en pacientes con pieles seborreicas y acné encontrándose cifras de un 75- 97% y colonización en pústulas de un 30%. Sin embargo, el hecho que el acné no mejore con terapia antifúngica le resta importancia a estas levaduras en la patogénesis del acné siendo causales de un cuadro conocido como foliculitis  pitirospórica. ³   Otra levadura la Malassezia sympodialis ha sido aislada en varios casos de acné neonatorum postulándose que el cuadro clínico de pustulosis cefálica neonatal represente una forma de acné en el  período de recién nacido. ⁸

     P acnes es una bacteria Gram positiva, no movible, pleiomórfica, con forma de bastón, que fermenta azúcares 

     Estudios recientes plantean que P acnes residiría en la unidad pilosebácea en una unidad denominada biofilm. Los biofilms están compuestos por poblaciones de bacterias que se adhieren a las superficies ambientales tales como las unidades pilosebáceas. Este polímero de glicocálix actúa como un esqueleto protector y como barrera física limitando la eficacia de los antimicrobianos. a la terapia antimicroniana que las bacterias libres. La presencia de biofilms podría explicar la inmunogenicidad del organismo así como el curso clínico de la enfermedad.

Ya se habia probado que existe un biofilm de PA por trabajos previos en estudios genomicos y que puede haber un pegamento para la adherencia de las paredes foliculares.

Este seria un polimero el glicocalix secretado por el P. acnes aumentando la adhesividad de los queratinocitos permitiendo el comedon y secundariamente la respuesta inflamatoria
 

     El rol del P acnes en acné es indiscutible. Dos hechos avalan la importancia de P acnes ; uno es el éxito terapéutico al usar antibióticos y la observación de empeoramiento del cuadro clínico frente a la presencia de cepas resistentes y su asociación con fallas terapéuticas. 

     P acnes produce una gran cantidad de mediadores pro-inflamatorios que incluyen lipasas, neuramidasas, fosfatasas y proteasas. Sustancias de quimio-atracción son liberadas por la bacteria: ésta es capaz de activar complemento y de producir factores solubles que activan el sistema inmune con la consecuente secreción de citoquinas proinflamatorias y activación de sistemas inmunes de reconocimiento bacteriano a través de los receptores Toll-like  y CD1d expresados por queratinocitos y sebocitos. ^16-18

     El infiltrado inflamatorio en las lesiones precoces de acné es linfocítico y se sugiere que este infiltrado se vuelve mas específico a una variedad de antígenos bacterianos;  secundariamente se desarrolla con el tiempo una población neutrofilica  inespecífica, desencadenada por quimio-atrayentes bacterianos y por la respuesta normal al daño y a la reparación tisular. 

  Los microorganismos y/o sus productos interactúan con queratinocitos y sebocitos que producen citoquinas las que participan atrayendo linfocitos no específicos .
 

Sexto evento. Papel de la inflamación e inmunología en el acné

Es asi como, los pacientes con acné conglobata muestran una respuesta inmunitaria celular de tipo retardado, sustancialmente reducida ante antígenos como PPD, estreptocócicos, estafilocócicos,  parotiditis,  tricofitina y  dinitroclorobenzenoEl conocimiento de la interleuquina 1 alfa ( IL-1alfa) aislada en el infunfibulo folicular "in vitro" causa una hipercornificación y descamación similar a la que ocurre en la formación de comedones y en otros desordenes inflamatorios de la pielEsta citoquina proinflamatoria se encuentra en alta cantidad en los queratinocitos intrafoliculares y en sebocitos pudiendo producir queratinización directa folicular o estimulando otros factores estimuladores del crecimiento. 

Cualquier alteración en la composición de sebo o en la rata de su excreción puede precipitar la liberación de IL-1alfa induciendo la comedogenesisAsimismo esta interleuquina (IL-1alfa) produce sobreregulación de proteínas citoplasmaticas de unión con el ácido retinoico el conocido CRABPII y proroteína1 que es una prolina que se. Otras moléculas pro-inflamatorias también actúan en la progresión del comedón a lesión inflamatoria, como lo es el Factor de Crecimiento Epidermico alfa (FCEalfa).(4).

Este mecanismo puede ser importante en promover alta inflamación y desencadenar lesiones pustulosas. Además la citoquina inflamatoria TNFalfa se expresa tambien en la unidad pilosebácea. Todos ellos interactúan en la transición entre lesión no inflamatoria e inflamatoria.

Por otro lado los Propionibacterias producen un péptido de bajo peso molecular que es quimiotáctico para leucocitos polimorfonucleares.

.P. acnes, además, induce una respuesta inflamatoria (9) , aunque esta inflamación en el acne resultante de una reacción inmunologica mediada por productos extracelulares del P. acnes iniciadas en el folículo, no explican el porque el número de bacteria encontradas ahí no se correlacionan con la severidad del acné.

En general se ha comprobado que la presencia de la enzima 5 – lipoxigenasa, LTA4 hidrolasa y la detección de PPAR alfa ( Peroxisoma proliferator – activated receptor alfa) en sebocitos humanos da evidencias consistentes que los eicosanoides pueden jugar un rol importante en los procesos inflamatorios de la glándula sebácea e inducen a pensar que los lipidos sebaceos inducen inflamación independiente de la presencia de bacterias, también se ha encontrado que los neuropéptidos juegan un rol importante en el desarrollo de lesiones inflamatorias. Todo lo anterior sugiere que el sistema inmune de la piel es responsable de producir mediadores que están involucrados tanto en el desarrollo de las lesiones no inflamatorias (Hiperproliferación) como inflamatorias del acné. Es así como la inmunidad innata y la adaptativa tienen que ver en la respuesta inflamatoria de la piel a través de las células Toll – like receptors ( TLRs) y presentación de lípidos anormales por moléculas CD1 resultando en la activación de las células NKT que activan ambos sistemas el innato y el adaptativo (12) 

Septimo evento. Genética, Dieta, Stress
 

Los factores hereditarios juegan un rol en el acné. Acné neonatal, acné nodulo quístico y acné conglobata tienen probadas influencias genéticas. El acné postadolescente se relaciona con la existencia de parientes de primer grado portadores de la enfermedad en porcentajes de un 50%. Anomalías cromosómicas, fenotipos HLA, polimorfismo de genes y citocromos están involucrados en la patogénesis del acné. Diversos síndromes se presentan asociados a acné representando el acné una manifestación más . Su conocimiento nos permite a los dermatólogos acercarnos al diagnóstico de estos síndromes.

Dieta

Comparar el efecto de una dieta baja en azucar con una alta en azucar y evaluar los cambios hormonales y clinicos del acne

Concluyen que la alimentación juega un rol en la patogénesis del acne, estos hallazgos deben ser confirmados con estudios similares.

Por el contrrario en el estudio de Yesin se determino que el indice de azucar en la comida en sangre y niveles de insulina no tienen un rol en la patogénesis del acne