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Inmunodeficiencias primarias asociadas con susceptibilidad incrementada para infecciones virales y enfermedades malignas Rezaei N et al. JACI 2011; 127: 1329-41

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) comprenden un grupo raro de trastornos genéticos asociados con una mayor susceptibilidad a infecciones específicas y, en algunos casos, un aumento en la incidencia de tumores malignos. La susceptibilidad a desarrollar tumores depende de varios factores, como un defecto en la respuesta al daño en el ADN (RDD) y una alteración en la regulación de la respuesta inmune. La vía de la RDD es responsable de la detección y reparación del DNA dañado y por lo tanto comprende el mecanismo más potente de vigilancia de tumores.

Dada la importancia de los mecanismos específicos que alteran el ADN durante el desarrollo de los linfocitos B y T, no es sorprendente que las IDP asociadas con defectos de la RDD se caractericen por respuestas inmunitarias comprometidas, así como la mayor formación de malignidades linfoides. Por otra parte, la alteración de la regulación inmune conduce a la eliminación retardada de los virus, como el virus de Epstein Barr (VEB), virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del papiloma humano (VPH), virus linfotrópico de células T humanas, y el virus asociado al sarcoma de Kaposi, que contribuyen a la inmortalización y transformación celular y que en conjunto representan de 10% a 15% de los cánceres en todo el mundo. La incapacidad para eliminar los patógenos virales también crea un ambiente inflamatorio hostil que promueve la supervivencia y proliferación celular. Como resultado, existe un riesgo mayor de que las células se dividan rápidamente con mutaciones oncogénicas.

La aparición de tumores malignos en un grupo heterogéneo de pacientes con IDPs asociadas a disfunción inmune celular y/o humoral (como la enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X [XLP]; la deficiencia de cinasa de células T inducible por IL-2 [ITK]; la epidermodisplasia veruciforme [EV]; el síndrome de verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexis [WHIM]; el síndrome autosómico recesivo de hiper IgE [AR-HIES]; la agammaglobulinemia ligada a X [XLA], y la inmunodeficiencia común variable [CVID]) resultan de la interacción entre el defecto o defectos genéticos subyacentes, la alteración de la regulación inmune y el aumento de la susceptibilidad a los virus específicos. Mediante el estudio de estas enfermedades raras, se obtendrán revelaciones críticas de los mecanismos de control de la inmunidad antiviral y antitumoral del huésped, lo cual facilitará el desarrollo de tratamientos nuevos para los pacientes con estos trastornos y otros desórdenes relacionados con el sistema inmune.

XLP

La XLP, también llamada enfermedad de Duncan en reconocimiento de una bien estudiada parentela, es una inmunodeficiencia rara que se caracteriza por la tríada clínica de mononucleosis infecciosa fulminante (MIF), disgammaglobulinemia y linfoma. Los pacientes afectados suelen presentar MIF, una respuesta inmune inapropiada a la infección por VEB que se caracteriza por la expansión incontrolada de las células B infectadas con EBV, así como células T CD8+ y macrófagos reactivos, a menudo con la evidencia de linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH). Las respuestas inmunes humorales anormales, que van desde aumento de los niveles de IgA o IgM, IgG selectiva o deficiencias de subclases de IgG, o ambos hasta hipogammaglobulinemia y trastornos linfoproliferativos, por lo general de origen de células B, son las otras dos manifestaciones más comunes de la XLP. Las personas afectadas también pueden rara vez presentar con anemia aplásica, vasculitis linfoide, granulomatosis pulmonar linfoide y características autoinmunes.

Sobre una base molecular, la XLP es causada por mutaciones en la homología del gen 1A que contiene el dominio 2 homología Src (SH2D1A), que codifica la transmisión de señales de la proteína asociada (SAP) a la molécula de activación linfocitaria (SLAM). Se describió recientemente una segunda enfermedad parecida a la XLP causada por la mutación en el gen inhibidor de apoptosis ligado a X (gen XIAP); sin embargo, esta última condición se asocia principalmente con LHH recurrente, y hasta el momento no se reportaron casos de linfoma. Por lo que esta condición no se tratará más adelante. La mayoría de los pacientes afectados ocultan alteraciones que inactivan el SH2D1A, como mutaciones con pérdida del sentido, mutaciones sin sentido, y las mutaciones de eliminación. Las mutaciones que afectan a las regiones reguladoras del gen pueden existir en el resto de pacientes en los que no se identifica la región de codificación o anomalías intrónicas. Aunque la secuenciación del ADN es aún el estándar de oro para el diagnóstico molecular de la XLP, el Western Blot y el análisis por citometría de flujo para detectar la deficiencia de la expresión de la proteína SAP son de gran valor para facilitar un diagnóstico más oportuno y el inicio del tratamiento para esta condición.

El SH2D1A codifica los 128 aminoácidos del dominio 2 homología Src que contiene la proteína SAP, que interactúa con un motivo conservado basado en tirosina dentro del dominio citoplásmico de la familia SLAM de receptores inmunomoduladores, que incluye SLAM (CD150, SLAMF1), LY9 (CD229, SLAMF3), 2B4 (CD244, SLAMF4), CD84 (SLAMF5), NTB-A (SLAMF6), y quizá CRACC (CD319, CS1, SLAM 7). En los seres humanos SAP se expresa predominantemente en timocitos, células T, células asesinas naturales (NK), células T asesinas naturales (NKT), y una población menor de células B. Dado que SAP se une y propaga señales iniciadas por los receptores de la familia SLAM, los fenotipos de la enfermedad son probablemente el resultado de alteración de las funciones inmunomoduladoras asociadas al receptor SLAM dentro de células T, NK, NKT, y posiblemente células B (Fig. 1).

Se acumula evidencia que señala los roles importantes para SAP y los receptores SLAM específicos en el control de la infección primaria por VEB. Particularmente importante es el receptor 2B4 en la citotoxicidad mediada por células NK y células T CD8+ contra las células B infectadas por el VEB. Se favorece la expresión del CD48, ligando natural para 2B4, en las células B infectadas por VEB, para dirigir así la actividad citotóxica de las células NK y los linfocitos T CD8+ T hacia estos objetivos. En consecuencia, los defectos asociados de 2B4 en la función de las células NK y células T CD8+ son probablemente centrales para el aumento de la susceptibilidad a infección por el VEB en los pacientes con deficiencia de SAP (Fig. 1). El receptor SLAM NTB-A también podría facilitar la eliminación de las células B infectadas con el VEB. Curiosamente, la acción de este receptor en los efectores con suficiente cantidad de SAP promueve la citólisis, mientras que la acción en las células de pacientes con XLP inhibe la muerte de las células diana. Así, la ausencia de SAP perjudica tanto la función 2B4 y NTB-A, lo que probablemente contribuye a una respuesta inmune defectuosa anti-VEB. Más recientemente, se atribuyó a SAP una función proapoptótica durante la reestimulación del receptor de células T (TCR), un proceso que también depende de NTB-A. La muerte celular alterada de linfocitos T con deficiencia de SAP podría promover la expansión de las células T activadas CD8+ que ocurre en pacientes con MIF. Los pacientes con XLP también carecen de las células iNKT, un linaje de linfocitos T tipo innatos con propiedades reguladoras, y se especuló que la marcada reducción de estas células altera la inmunidad del huésped al VEB (Fig. 1). Sin embargo, la función exacta de las células iNKT en la mediación de las respuestas antivirales, en particular para el VEB, queda aún por esclarecerse.

Los pacientes deficientes de SAP con XLP están en mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades linfoproliferativas, que suelen ser linfomas de células B no Hodgkin de alto grado. Es posible que transmisión alterada de señales de 2B4 y los defectos posteriores en la citotoxicidad de las células NK y los linfocitos T CD8+ pudiera facilitar la supervivencia y la persistencia de las células B transformadas por el VEB (Fig. 1). Curiosamente, no todos los linfomas de células B en pacientes con XLP expresan el genoma del VEB, y no hay evidencia de una exposición previa al VEB en una proporción de pacientes con esta manifestación. Así la alteración de la función de los linfocitos y la transmisión de señales podría extenderse más allá de la infección por VEB, y el defecto genético por sí mismo podría predisponer a linfomagénesis. Al igual que su papel proapoptótico en las células T, SAP funciona bajo ciertas condiciones para promover la muerte de las células B. La pérdida de esta propiedad podría obstaculizar la eliminación de las células B premalignas con ADN dañado independiente de su infección por el VEB. Por otra parte, dada la importancia potencial de las células iNKT en la vigilancia inmune antitumoral, su ausencia también podría contribuir al incremento en el desarrollo de linfomas en pacientes con deficiencia de SAP con XLP (Fig. 1).

Los tratamientos sintomáticos, preventivos y curativos son las piedras angulares de la terapéutica de la XLP. Los pacientes con LHH generalmente responden al inicio temprano del tratamiento, que consiste en etopósido, glucocorticoides y ciclosporina A y a menudo acompañado de rituximab (anticuerpos anti-CD20) e inmunoglobulina intravenosa (IGIV) para controlar la infección aguda por el VEB. Los pacientes con linfoma pueden tratarse con éxito con quimioterapia estándar apropiada para el diagnóstico del tumor; sin embargo, deben monitorizarse estrechamente por el desarrollo de infecciones causadas por los defectos asociados en las respuestas inmunes humoral y celular. El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCHP), la única terapia curativa para la XLP, se debe considerar seriamente para pacientes con LHH, que se estabilizan con quimioinmunoterapia, así como los pacientes asintomáticos que tienen hermanos no afectados con HLA compatible. Los pacientes con un diagnóstico de sospecha o confirmado de XLP podrían beneficiarse de rituximab en combinación con IGIV para prevenir la infección primaria por el VEB antes del TCHP.

Deficiencia ITK

La deficiencia de ITK es un nueva IDP que se caracteriza por alteración grave de la regulación inmune asociada al VEB que se asemeja clínicamente a la XLP. Originalmente se identificó en 2 mujeres hermanas de una familia turca consanguínea. Ambas pacientes con deficiencia de ITK tuvieron infección no controlada por VEB y presentaron características clínicas y de laboratorio compatibles con LHH. La proliferación de células B inducidas por el VEB progresó a linfoma de Hodgkin (LH) en ambas pacientes afectadas. Más recientemente, 3 casos de una familia de origen árabe, que presentaron LH positivo al VEB, posteriormente se encontró que albergaban una mutación sin sentido homocigótica en el gen ITK. Los 3 pacientes respondieron favorablemente a la quimioterapia inicial; sin embargo, el fenotipo clínico varió considerablemente entre los miembros afectados. Uno de los pacientes tuvo recaída de LH y LHH, la cual, a pesar de reiniciar el tratamiento, demostró ser fatal. A la inversa, la remisión completa sin evidencia de infección por VEB, con y sin TCHP, se observó en los otros 2 pacientes. Por último, 7 pacientes adicionales con deficiencia de ITK se identificaron en un grupo más amplio de pacientes con síndromes linfoproliferativos autoinmunes o sospecha de formas congénitas de LHH. Entre estos casos más recientes, cuatro también recibieron diagnóstico de LH. En conjunto, los resultados de estos estudios sugieren que el análisis de la secuencia del gen de la ITK debe ser considerada en todos los pacientes con enfermedades linfoproliferativas asociadas a infección por VEB, especialmente LHH y LH.

La secuenciación del ADN de los pacientes afectados reveló mutaciones con pérdida de sentido o sin sentido en línea germinal ITK que reducen o eliminan la expresión de ITK. La ITK es una tirosina cinasa no receptora citoplasmática que se expresa en los timocitos y las células T maduras, así como las células NK, células iNKT y mastocitos. Su dominio de homología Pleckstrin se une preferentemente al fosfatidilinositol (3, 4, 5)-trifosfato, lo que lleva al reclutamiento de ITK en la membrana plasmática. En las células T ITK se activa en respuesta a la participación del receptor de antígeno y es necesaria para la activación total de la fosfolipasa C-? inducida por TCR (PLC-?) y la movilización Ca2+ (Fig. 2). De hecho, la activación de PLC-? se reduce en lugar de eliminarse en las células T Itk-/- , para hacer énfasis en un papel modulador más que en un papel indispensable para esta cinasa en la cascada de transmisión de señales del TCR.

La fuerza de la señal de TCR desempeña un papel crítico en el desarrollo y la determinación del linaje de las células T. Consistente con esta idea, la selección positiva y negativa de las células T CD4+ y CD8+ es defectuosa en la ausencia de la ITK en ratones. Además, la ITK desempeña un papel importante en la regulación del desarrollo convencional frente al tipo innato de las células T CD8+. A diferencia de las células T convencionales CD8+, las células T de tipo innato muestran funciones efectoras inmediatas en la estimulación y se caracterizan por la expresión de marcadores de activación, como CD44, CD122 y NK1.1. En ratones con deficiencia de ITK, la mayoría de las células T CD8+ tienen un fenotipo del tipo innato. Del mismo modo, los pacientes con deficiencia de ITK tienen disminución drástica en el número de células T vírgenes CD45RA+. A pesar de su fenotipo activado, las células T CD8+ Itk-/- fallan para montar una respuesta inmune efectiva primaria o de memoria a una variedad de infecciones virales. La respuesta inmune antiviral defectuosa se atribuye a la actividad citotóxica defectuosa de las células T CD8+, la proliferación reducida de las células T CD8+ y la producción disminuida del INF-? y TNF-?. Aunque todavía no se probó formalmente, defectos similares podrían ser la base del aumento de la susceptibilidad de los pacientes con deficiencia de ITK a la infección por el VEB.

La ITK también es crucial para el desarrollo de las células iNKT en ratones, así como de la producción eficiente de citocinas de las células iNKT y la supervivencia en la periferia. Se demostró una reducción característica de las células iNKT en pacientes con deficiencia de ITK, la cual es consistente con los datos experimentales de ratones mutantes. Por lo tanto, al igual que con la XLP, el número drásticamente reducido de las células iNKT también podría contribuir a la mayor susceptibilidad de los pacientes con deficiencia de ITK para infección primaria por VEB.

El mayor desarrollo del LH en pacientes con deficiencia de ITK podría reflejar su perturbación de las respuestas inmunes antitumorales innata y adaptativa, que incluyen la falta de las células iNKT, que desempeñan un papel indispensable en la vigilancia inmune antitumoral. También es posible que la inducción anormal del ligando Fas en la estimulación de TCR, que se traduce en una disminución de la muerte celular inducida por la activación de las células T Itk-/- estimuladas, podría contribuir a la tumorogénesis. Debido a que la ITK regula distintos receptores que activan a las células NK y posteriormente la citotoxicidad mediada por células NK, la eliminación de células premalignas o malignas mediadas por células NK, podría afectarse en ausencia de la proteína ITK.

Dado el número limitado de pacientes reportados, la eficacia de diversos tratamientos aún no se evalúa en forma sistemática. El rituximab, agentes antivirales y esteroides pueden resultar en una marcada reducción en la carga del VEB y la mejoría temporal de los síntomas; sin embargo, la enfermedad sigue un curso progresivo en muchos casos. El LH asociado al VEB se trata de manera exitosa con quimioterapia. Además, el TCHP se realizó con éxito en 2 pacientes.

EV

La epidermodisplasia verruciforme (EV) es una genodermatosis rara que se caracteriza por el aumento en la susceptibilidad de infección cutánea con genotipos específicos del VPH. La EV se inicia durante la infancia o la niñez y se manifiesta por lesiones diseminadas altamente polimórficas, que incluyen máculas como en la pitiriasis versicolor y pápulas similares a las verrugas planas. Las lesiones cutáneas tienen un riesgo considerable de transformación maligna en carcinoma de células escamosas in situ o en carcinoma invasor de células escamosas y ocurren principalmente en áreas expuestas al sol.

Se piensa que la EV es una enfermedad autosómica recesiva; sin embargo, se reportaron formas modos dominantes y recesivas ligadas al cromosoma X. Los estudios de vinculación amplia del genoma identificaron 2 loci de susceptibilidad, que incluyen EV1 y EV2 en las regiones cromosómicas 17q25 y 2p21-2p24, respectivamente. El EV1 contiene los genes EVER1 y EVER2, en los cuales se reportan 10 mutaciones de ruptura o de pérdida de la función. En aproximadamente el 75% de los pacientes que recibieron un diagnóstico de EV se identificaron mutaciones homocigotas en EVER1 o EVER2, lo que deja una proporción considerable de pacientes con una causa genética inexplicable.

EVER1 y EVER2 pertenecen a una familia de genes evolutivamente conservada tipo canal transmembrana, que constituye un novedoso grupo de modificadores de canales y transportadores de iones. Los genes EVER están previstos para codificar las proteínas transmembrana ubicadas en el retículo endoplásmico de los queratinocitos humanos. Las proteínas EVER interactúan con ZnT-1, un transportador de zinc que regula la homeostasis celular del zinc. En las líneas celulares de los queratinocitos humanos, EVER y ZnT-1 regulan negativamente la actividad del factor de transcripción de metal 1 y los factores de transcripción c-Jun y Elk-1. Debido a que la proteína activadora 1 es un factor de transcripción clave en el ciclo de vida del VPH, se propone que una pérdida de la función de cualquiera de los genes EVER perturbaría la homeostasis del zinc y, por consiguiente aumentaría la expresión viral de los genes, particularmente los genes prooncogénicos E6 y E7, y contribuiría a la carcinogénesis mediada por el VPH.

Las proteínas EVER se expresan en los linfocitos T y B, las células NK, las células endoteliales, las células mieloides de médula ósea y las células dendríticas, lo que apunta a su papel potencial en la inmunidad contra el VPH. De hecho, se demostró alteración inespecífica de la inmunidad mediada por células, que incluye disminución del conteo total de linfocitos T y linfocitos TH, respuesta reducida de las células T a los mitógenos, y anergia cutánea a los antígenos comunes de la piel, e inmunidad mediada por células defectuosa hacia tipos específicos de EV-VPH (VE-VPH) o queratinocitos infectados, que podría comprometer la eliminación del virus y dar lugar a la transformación maligna.

A pesar de la investigación sobre el papel causal de la infección por VPH en el cáncer de cuello uterino y anogenital, el papel del VPH en la oncogénesis cutánea todavía no se dilucida. A favor de un papel protumorogénico, la oncoproteína E6de los tipos EV-VPH inhibe la apoptosis inducida por UV mediante la degradación proteolítica de la proteína proapoptótica Bcl-2 (linfoma de células B 2) asesina antagonista homóloga. El fracaso para reparar los dímeros de timina inducidos por UV también se demostró en células que expresan la proteína E6 del VPH-5. Además, la proteína E6 del VPH-8 se une directamente a la proteína XRCC1 necesaria para la reparación de la ruptura de ADN de una sola cadena, y comprometer así la estabilidad genética. Por el contrario, lo que no está a favor de la hipótesis de causalidad es la disminución dramática en la positividad de ADN del VPH en las lesiones malignas de la piel desprovistas de la dermis superior, lo que podría representar una mera contaminación de la piel circundante. Sin embargo, los tipos EV-VPH podrían participar en las etapas tempranas de la oncogénesis cutánea pero no en el mantenimiento del estado maligno.

La vigilancia clínica y la protección solar estricta son obligatorias para el diagnóstico precoz y el tratamiento quirúrgico de las lesiones malignas o premalignas. Sin embargo, en el caso de las lesiones malignas cutáneas múltiples o las lesiones no malignas generalizadas persistentes, es menos deseable la intervención quirúrgica. Se utilizan varias modalidades no quirúrgicas, como el 5-fluorouracilo tópico, el imiquimod al 5%, el tacalcitol, los retinoides sistémicos combinados con IFN-?, la cimetidina, y la terapia tópica fotodinámica del ácido 5-aminolevulínico, con resultados inconsistentes. Por eso su mérito en la eficacia a largo plazo requiere la evaluación en detalle en ensayos aleatorios.

Síndrome WHIM

El síndrome de verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexis (la retención de neutrófilos maduros en la médula ósea) es un síndrome de inmunodeficiencia raro. Por lo general se manifiesta como infecciones bacterianas recurrentes de la infancia temprana, con mayor frecuencia infecciones gastrointestinales, pulmonares y cutáneas, las cuales, a pesar de anormalidades inmunológicas marcadas, a menudo siguen un curso clínico relativamente leve. El único rasgo común de laboratorio parece ser la neutropenia, que, en el marco de la hipercelularidad en la médula ósea, indica un defecto en la liberación más que en la producción de neutrófilos maduros. Otras anomalías incluyen linfopenia de células B, específicamente de las células B de memoria CD27+, linfopenia con relación CD4+/CD8+ normal y respuestas proliferativas conservadas a mitógenos, e hipogammaglobulinemia.

El síndrome WHIM se hereda de forma autosómica dominante y es causado principalmente por una mutación heterocigota con aumento de función en el gen que codifica el receptor de quimiocinas CXCR4. El CXCR4 es un miembro de la superfamilia del receptor acoplado a la proteína G (GPCR), que se une selectivamente a las quimiocinas CXC del factor 1 derivado de las células del estroma (SDF-1), también conocido como CXCL12. La identificación de la mutación de CXCR4, que incluye una mutación por cambio de marco de lectura y 3 mutaciones sin sentido, resulta en la introducción prematura de codones de parada, y así elimina de 10 a 19 residuos de aminoácidos del dominio citoplasmático carboxilo-terminal del receptor. En ausencia de los sitios putativos citoplásmicos de fosforilación, la desensibilización del GPCR inducida por ligando y la internalización y la degradación endocítica, que funcionan como mecanismos fisiológicos de retroalimentación negativa, se deterioran. La identificación de 2 pacientes no relacionados con transmisión aberrante de señales mediada por CXCR4 en quienes carecen de mutaciones detectables del gen CXCR4 podría indicar la heterogeneidad genética de la enfermedad. Curiosamente, la expresión incrementada de la cinasa 3 del GPCR en células de pacientes con el síndrome WHIM restaura la disminución de CXCR4 mediada por SDF-1, lo que lo implica como un candidato genético potencial en los pacientes que carecen de mutaciones de CXCR4. Así la hiperactividad funcional de CXCR4 se cree que es la característica bioquímica común en todos los pacientes afectados.

Los pacientes con síndrome WHIM son propensos a la infección por VPH, como lo demuestran las verrugas numerosas, con más frecuencia en las manos, los pies y el tronco, así como los condilomas acuminados en el tracto anogenital, que causan papilomatosis grave y riesgo mayor de alteraciones displásicas y neoplásicas. Aunque la infección por VPH se considera que es una susceptibilidad viral única en pacientes con el síndrome WHIM, se reportaron trastornos linfoproliferativos asociados al VEB, así como herpes zoster e infecciones graves y recurrentes por virus herpes simplex a nivel oral y genital. En conjunto, estos datos revelan que los pacientes exhiben una susceptibilidad más generalizada a los virus de la familia del herpes. Dada la importancia del eje SDF-1/CXCR4 en el tráfico de leucocitos, es aún posible que la inmunidad cutánea defectuosa pudiera contribuir a la patogénesis de la enfermedad. En consonancia con esta idea, el SDF-1 y el CXCR4 se expresan en las células de Langerhans y los queratinocitos normales y se observan niveles elevados de SDF-1 en la dermis infectada con VPH. Esta última observación sugiere que el incremento de CXCR4 es un factor de susceptibilidad del huésped para facilitar la infección por el VPH. Más recientemente, se demostraron defectos numéricos y funcionales de las células dendríticas sanguíneas en pacientes con el síndrome WHIM, lo que podría contribuir posteriormente a mayor susceptibilidad a infecciones virales específicas.

Se garantiza que las medidas agresivas reducen la frecuencia de infecciones bacterianas recurrentes. El tratamiento con el factor estimulante de colonias de granulocitos o GM-CSF, la IGIV y los antibióticos profilácticos demostraron beneficio. Sin embargo, algunos pacientes experimentan infecciones recurrentes a pesar del tratamiento, el cual, además de las dificultades de tratamiento de las verrugas resistentes, proporciona la justificación para realizar TCHP alogénicos. De hecho, se reportó un caso exitoso de TCHP alogénico en una niña con síndrome WHIM. Es altamente recomendable la vigilancia agresiva de la displasia y el cáncer mediante la extirpación quirúrgica de cualquier lesión maligna o premaligna.

Recientemente, se demostró la seguridad y la inmunogenicidad del Gardasil (Merck, Whitehouse Station, NJ), una vacuna profiláctica contra el VPH, en un paciente de sexo femenino de 12 años de edad con síndrome WHIM. El Gardasil indujo anticuerpos neutralizantes específicos contra el VPH, así como una respuesta inmune celular. Dado que los pacientes con síndrome WHIM presentan defectos en el desarrollo y el mantenimiento de las células B de memoria, es posible que la eficacia o la duración de la protección puedan estar comprometidas. En consecuencia los pacientes podrían requerir inyecciones de refuerzo periódicas para montar efectos protectores que perduren. Cervarix (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, Carolina del Norte), la segunda vacuna contra el VPH aprobada por la Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU., se utiliza actualmente para la vacunación profiláctica contra la neoplasia intraepitelial cervical de alto grado y el cáncer cervical asociado a los tipos oncogénicos 16 y 18 del VPH. Sin embargo, a juicio de los autores, su eficacia no se evaluó específicamente en pacientes con síndrome WHIM.

AR-HIES

El síndrome de hiper IgE (HIES) es una IDP rara que se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes en la infancia que afectan predominantemente la piel y los pulmones; eccema crónico, que suele comenzar durante el período neonatal, niveles séricos muy altos de IgE y eosinofilia. El HIES muestra distintas formas de herencia, como los casos esporádicos y familiares consistentes con formas autosómicas dominantes y recesivas. El HIES autosómico dominante resulta de mutaciones dominantes negativas en el gen de transducción de señal y activador de transcripción 3 (STAT3) y se caracteriza por anomalías en el tejido conjuntivo, esquelético y dentales. Aunque los pacientes están en mayor riesgo de linfoma, la formación de tumores se atribuye a un defecto en la vigilancia inmune y la estimulación crónica de las células B, donde los virus oncogénicos contribuyen poco o nada.

El AR-HIES se caracteriza por infecciones recurrentes sinopulmonares; infecciones virales cutáneas extensas, frecuentemente coexistentes, causadas principalmente por el virus del herpes simple, el VPH, el virus del molusco contagioso y el virus varicela zoster; y el desarrollo de tumores malignos en la infancia tardía o edad adulta temprana, como el carcinoma de células escamosas, el linfoma cutáneo/leucemia de células T, y el linfoma de Burkitt, así como signos de afectación neurológica causada principalmente por vasculitis del sistema nervioso central (infarto cerebral y hemorragia subaracnoidea), infección (sepsis, meningitis criptocócica, otitis, y leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC), o ambos, en una proporción de casos. Además, se reportan dermatitis atópica y otras manifestaciones alérgicas, como el asma y múltiples alergias a alimentos o medio ambiente.

Con respecto a la base molecular del AR-HIES, hasta ahora se identificaron eliminaciones bialélicas o mutaciones puntuales en el dedicador de citocinesis 8 (DOCK8) y una mutación homocigota con pérdida de la función de la tirosina cinasa 2 (TYK2). La deficiencia de TYK2 se reportó en un paciente, lo que la hace una causa poco frecuente de AR-HIES. Dado el hecho de que la malignidad no se reportó en el último caso, la deficiencia de TYK2 no se tratará más adelante en esta revisión.

Deficiencia de DOCK8

La mayoría de los casos de AR-HIES son causados por mutaciones en el gen que codifica la proteína DOCK8, que asigna al locus cromosómico 9p24.3. Las mutaciones se componen de eliminaciones homocigotas grandes o heterocigotas compuestas, eliminaciones de exón únicas o múltiples, y mutaciones puntuales que causan la terminación prematura, el cambio de marco de lectura y la interrupción de los sitios de mutación. Estas mutaciones predicen el deterioro en la expresión o la función de la proteína DOCK8, como se demostró por la ausencia de bandas inmunorreactivas DOCK8 en el Western Blot.

La expresión del ARNm de DOCK8 se detectó en la placenta humana, el pulmón, el riñón y el páncreas, en menor medida, en el cerebro, el corazón y el músculo esquelético. Los monocitos, las células B y las células T de donantes sanos de sangre también contienen ARNm de DOCK8. El DOCK8 pertenece a la superfamilia de proteínas DOCK180, que representan nuevos factores de cambio de nucleótidos de guanina para la familia Rho GTPasas. Los nucleótidos de guanina relacionados con DOCK180 intercambian los factores de función posterior de múltiples receptores de superficie celular para inducir la reorganización del citoesqueleto de actina, la formación de lamellipodia, la migración celular, la adherencia mediada por integrina, la fagocitosis, la fusión celular, la polarización de la célula, y la formación de sinapsis (Fig. 4). A pesar de los fenotipos de herencia autosómica dominante HIES y AR-HIES son similares, no se conoce aún si las mutaciones dominantes negativas de STAT3 influyen en la transmisión intracelular de señales de una manera similar a las mutaciones de pérdida de función en DOCK8. Debido a que STAT3 funciona como un factor de transcripción posterior del factor de crecimiento múltiple y receptores de citocinas, algunas de las cuales también es probable que se basen en DOCK8 para un funcionamiento óptimo, es muy posible que los defectos en estos 2 genes distintos puedan dar lugar a la superposición de las manifestaciones clínicas e inmunológicas.

Los datos disponibles sobre el perfil inmunológico de los pacientes con AR-HIES no son del todo coherentes. En una cohorte de 27 pacientes, de los cuales 21 se identificaron con eliminaciones bialélicas o mutaciones puntuales relacionadas con DOCK8, el número de células T CD4+ se redujo de forma selectiva, mientras que las células T CD8+ y las poblaciones de células NK se vieron menos afectadas. Por el contrario, en un informe separado de 11 pacientes, el número tanto de células T CD4+ y CD8+, así como las células NK y las células B, disminuyó de manera más uniforme. Además, aunque se informó en el estudio anterior de un defecto de proliferación más exhaustivo que involucra tanto las células T CD4+ y CD8+, en el último se limitó la respuesta proliferativa defectuosa al subconjunto de células T CD8+. Curiosamente, los pacientes mostraron deterioro en la diferenciación de TH17 causado por un fallo en el mantenimiento de la memoria de las células TH17. Aunque estos resultados sugieren un papel de DOCK8 en la vía de diferenciación TH17, es aún posible que el defecto de TH17 refleje un trastorno más generalizado de la activación y diferenciación de las células T. Así el fenotipo inmunológico observado en pacientes con deficiencia de DOCK8 podría ser debido al papel crítico de esta molécula en la regulación de la dinámica de la actina y la formación de sinapsis inmunológicas, que son requisito para la activación, la proliferación, y la adquisición de funciones efectoras de las células T.

Actualmente no se sabe por qué se desarrolla el cáncer en los pacientes con AR-HIES. Es posible que la mayor susceptibilidad a carcinoma de células escamosas en el marco de las infecciones cutáneas crónicas virales, el linfoma/leucemia cutáneo de células T y el linfoma de Burkitt, así como el carcinoma anexial microquístico y el leiomioma, se puedan atribuir a la función central de las células T CD8+ en la vigilancia inmune tumoral. Además, se describió la eliminación homocigota y la expresión reducida de la proteína DOCK8 en la línea celular del cáncer de pulmón, estómago, y mama y en pacientes con carcinoma hepatocelular. Además, la pérdida del cromosoma 9p, que incluye el locus DOCK8, se asocia con progresión del glioma. Estos datos sugieren que el DOCK8 podría tener por sí mismo una actividad directa supresora de tumores.

Las infecciones cutáneas virales son difíciles de manejar en pacientes con deficiencia de DOCK8, donde los medicamentos antivirales convencionales sólo son parcialmente eficaces en la contención de los brotes virales cutáneos. La terapia con IGIV puede beneficiar a las personas con deterioro de la respuesta humoral al reducir la frecuencia de las infecciones bacterianas recurrentes; sin embargo, este tratamiento no controla las infecciones virales.

La dificultad para manejar las complicaciones cutáneas virales, que conllevan un riesgo considerable de degeneración maligna, constituye la base para la aplicación del trasplante alogénico TCHP. Como DOCK8 puede actuar como una molécula supresora de tumores en los tejidos no hematopoyéticos, los estudios de seguimiento a largo plazo de TCHP alogénicos son necesarios para evaluar su papel como una estrategia terapéutica curativa.

Deficiencias inmunes humorales

Las inmunodeficiencias humorales son las IDPs más comunes y varían en la gravedad de la reducción en todos los isotipos de inmunoglobulinas con una profunda disminución o ausencia de células B a la deficiencia de anticuerpos muy específicos en relación con concentraciones normales de inmunoglobulinas y del número de células B. Estos trastornos se caracterizan generalmente por infecciones bacterianas crónicas y recurrentes, sobre todo de los tractos respiratorio y gastrointestinal; inflamación crónica; autoinmunidad, y, en ciertos casos, tumores malignos. Algunas inmunodeficiencias humorales también se asocian con infecciones virales específicas, como la XLA, la IDCV, y el síndrome de hiper-IgM causado por la deficiencia de la deaminasa citidina inducida por activación.

Los pacientes con XLA son particularmente susceptibles a los enterovirus, es decir, echovirus, coxsackievirus, y poliovirus, que con frecuencia causan meningoencefalitis enteroviral crónica. La misma característica clínica se reporta en pacientes con agammaglobulinemia autosómica recesiva causada por la deficiencia de cadena pesada µ y con menos frecuencia en los pacientes con IDCV o timoma e hipogammaglobulinemia (síndrome de Good). También hay un ligero aumento en la prevalencia de tumores malignos en pacientes con XLA, principalmente tumores linfoides y cáncer colorrectal; sin embargo, la relación entre la deficiencia de tirosina cinasa de Bruton y el desarrollo de tumores malignos, en su caso, es aún desconocido.

La IDCV constituye el grupo más prevalente y complejo de IDPs y se caracteriza por hipogammaglobulinemia, una respuesta deteriorada de anticuerpos funcionales, y una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas y tumores malignos, especialmente linfoma y cáncer gástrico. Hasta ahora se identificaron mutaciones en el miembro 13B de la superfamilia del receptor de TNF (TNFRSF13B o TACI) y 13C (TNFRSF13C o BAFF-R), CD19, y el gen coestimulador inducible (ICOS). La disminución de las respuestas inmunes humoral y celular, que incluye alteraciones en las características numéricas y funcionales de las células B, T, NK y las células dendríticas, junto con enfermedades inflamatorias crónicas autoinmunes, infecciones bacterianas recurrentes, y la estimulación antigénica persistente, principalmente por Helicobacter pylori en forma crónica, virus herpes humano 8 e infecciones por citomegalovirus, se especula que favorecen la carcinogénesis.

La terapia de reemplazo de IGIV en forma regular combinada con antibióticos profilácticos constituye el pilar de la terapia hasta que una terapia más definitiva (por ejemplo, TCHP) pueda llevarse a cabo. Existe evidencia clínica de que la terapia de inmunoglobulina a dosis altas administrada por medio de la vía intravenosa o intraventricular podría evitar la meningoencefalitis mortal por enterovirus, así como erradicar o, posiblemente, retrasar el desarrollo de la enfermedad cerebral. Sin embargo, también se reportaron fallas de este tipo de estrategias. A pesar del hecho de que la relación causal entre las infecciones virales y los tumores malignos en determinadas inmunodeficiencias humorales es menos conocida, la eficacia de la terapia con IGIV en la disminución de la incidencia de los tumores malignos merece más investigación.

Conclusiones

Se hicieron avances importantes en la comprensión de la patogénesis de las IDPs específicas celulares y humorales. Los conocimientos recientes sobre los mecanismos moleculares de la infección y la formación de tumores en cada una de estas condiciones permitieron la detección genética y el asesoramiento, además de un diagnóstico y tratamiento precoz, que podrían conducir a mejores resultados para los sujetos afectados. A pesar del hecho de que las pruebas genéticas podrían proporcionar un diagnóstico preciso, hay varias advertencias prácticas que deben considerarse. Por ejemplo, hay pacientes cuyo defecto inmunitario clínico parece ser compatible con un diagnóstico de certeza, pero sin mutaciones genéticas causales que puedan identificarse. En contraste, en algunos casos, la heterogeneidad clínica e inmunológica observada en los pacientes con genotipos idénticos garantiza un grado alto de sospecha para hacer el diagnóstico de una determinada condición dentro de los linajes afectados. No obstante, una mejor comprensión de la historia natural y la patogénesis molecular y celular de ésta y otras IDP relacionadas proporcionarán una visión de la predicción del fenotipo de la enfermedad y el desarrollo de intervenciones terapéuticas dirigidas.

 

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

 

Dra. med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor

Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor

Dra. Claudia I. Gallego Corella Residente 2º Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor

Acerca de PIEL-L

Mesa de redacción de Piel Latinoamericana. Donde recibimos casos, aportes e información de interés para la comunidad latinoamericana dermatólogica

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