Elementos de transposición. Expresión genética en la evolución del embarazo en mamíferos

«It´s easy to image how evolution can modify an existing thing, but how new things like pregnancy evolve has been much harder to understand» V.J. Lynch

La diferenciación fenotípica entre especies y los mecanismos genéticos y moleculares que lo determinan, ha sido uno de los grandes retos en biología. En estudios comparativos entre algunos organismos se ha determinado que la perdida o ganancia de algunos caracteres puede estar asociado a la divergencia de elementos regulatorios; sin embargo, dado lo gradual de la ganancia-perdida de elementos regulatorios relacionados con uno o varios grupos de genes, esto no es suficiente para explicar el origen de características novedosas tales como la evolución del embarazo en mamíferos, que implica un gran salto desde la postura e incubación de un huevo a generar el nacimiento de un organismo mantenido en el útero, por ejemplo en humanos. Evidencias recientes demuestran, como explicación alternativa, la importancia del DNA conocido como elementos de transposición (DNA-TE), DNA cuya secuencia de nucleótidos generalmente no codifica para proteína alguna, en la generación y adquisición de novedosas funciones por parte de un organismo.1

El genoma (DNA o RNA) de cualquier organismo es el repositorio de su información genética, y su estabilidad e integridad es esencial para su sobrevivencia. Igualmente, el genoma no es una entidad estática, por ejemplo la presencia de elementos móviles como los DNA-TE y la capacidad de los mismos de amplificarse y movilizarse a distintas regiones del genoma así lo demuestran. Inicialmente, estos elementos se definieron como DNA parasitario, sin embargo, un conjunto de evidencias indican que la dinámica de movilidad de estas secuencias pueden generar nuevas funciones, como fuente de regiones de enlazamiento para una variedad de factores de transcripción (TF), que contribuyen a la evolución de redes regulatorias. La propuesta original de estos eventos de regulación mediados por TE proviene de los trabajos de Barbara McClintock de Cold Spring Harbor Laboratory (Premio Nobel en 1983), para explicar la variabilidad fenotípica de la coloración de los granos en plantas de maíz.2 Estudios recientes muestran la actividad de retrovirus endógenos, considerados como elementos TE, en expresiones genéticas específicas en placenta. 3,4

Recientemente, se ha demostrado que durante la evolución del embarazo, elementos DNA-TE constituyen una red de regulación de la expresión de genes relacionados con el embarazo. Utilizando métodos de secuenciación de alta resolución, luego de establecer previamente la expresión genética a través de la población de RNA mensajeros (Transcriptoma), se catalogaron los genes expresados en el endometrio durante el embarazo de organismos mamíferos, incluidos mamíferos placentarios (ej. humanos, monos ratones, etc.), no placentarios como marsupiales (rabipelado), y un monotrema como el ornitorrinco. A fin de establecer diferencias en el proceso reproductivo se llevó a cabo un estudio comparativo con el transcriptoma de especies como aves, reptiles y sapos. Dicho estudio demostró cambios genéticos a gran escala que marcan la transición del nacimiento de un organismo desde la postura de un huevo al embarazo en mamíferos.5 La activación de cientos de genes relacionados con la comunicación materna-feto y la supresión del sistema inmune de la madre para proteger y evitar el rechazo del feto, es evidente en los primeros mamíferos; mientras que genes relacionados con la formación de la concha del huevo se mostraron activos únicamente en el ornitorrinco, un mamífero que se reproduce a través de la postura de huevos, pero silentes en el resto de los mamíferos.

¿Como explicar la activación y silenciamiento masivo de genes en el proceso de evolución del embarazo?. Notable en dicho estudio fue la demostración de que estos cambios genéticos están ligados a DNA-TE, incorporados en el genoma ancestral previo a la divergencia evolutiva que dio origen a los mamíferos. Estos elementos son de particular importancia, ya que proveen mecanismos para el reclutamiento de genes de diferentes tejidos y coordinan a gran escala la reprogramación y regulación de su actividad genética en el embarazo mediante su integración en múltiples sitios en el genoma, generando una red regulatoria que es modulada por la hormona progesterona, la cual es critica en el proceso reproductivo.

Es importante señalar que este trabajo representa una novedosa explicación de cómo pueden originarse nuevas estructuras biológicas y  nuevas funciones, a través de un proceso coordinado expresión-regulación a gran escala. En el caso del embarazo, dicho proceso es coordinadamente regulado por elementos ancestrales de transposición (AcTE) y la modulación por la acción de una misma señal, la progesterona.

“Es como si Ud. tuviese conectados todos los equipos eléctricos (genes) de su casa, en una red de control formada por múltiples copias de un mismo sensor (DNA-TE) que Ud., a la discreción que le provoque, puede controlar el encendido-apagado de dichos aparatos (control de la expresión genética) a través de una señal (progesterona) generada desde su teléfono celular inteligente”

Referencias

1. de Souza FSJ et al. (2013) Exaptation of transposable elements into novel cis-regulatory elements: is the evidence always strong?. http://goo.gl/3Xmvb8
2. McClintock B. (1956) Controlling elements and the gene. http://goo.gl/DFIPRz
3. Jaques P-E et al. (2013) The majority of primate-specific regulatory sequences are derived from transposable elements. http://goo.gl/XKPwkk
4. Chuong EB et al. (2013) Endogenous retroviruses function as specie-specific enhancer elements in the placenta. http://goo.gl/8n87sL
5. Lynch VJ et al. (2015) Ancient transposable elements transformed the uterine regulatory landscape and transcriptome during the evolution of mammalian pregnancy. http://goo.gl/QJ9JM6

NOTA DE FELICITACIÓN.

Aprovecho la oportunidad para felicitar al Comité Organizador y expositores de la Reunión Mensual del Servicio de Dermatología del Hospital Clínico de Caracas, por la extraordinaria labor cumplida y la excelencia del evento, sobreponiéndose a las dificultades del propio servicio y del país. Gracias por su compromiso de país y la construcción del mismo.

Alexis Mendoza-León, PhD. Email: [email protected]