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El arte del silenciamiento y su potencial uso terapéutico

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Francis Crick (1916-2004) estableció el dogma central de la Bilogía Molecular, a objeto de esbozar el flujo de información genética a través del proceso de transcripción del DNA para formar el RNA mensajero (mRNA) y la posterior traducción de este mensajero para producir proteínas. La regulación de la expresión genética por acción de diversos mecanismos sobre ambos procesos ha sido ampliamente demostrado. El esquema sugiere un papel intermediario del RNA, entre el DNA y la formación de proteínas.

La información generada a través de los diversos proyectos relacionados con el genoma de diversos organismos, al igual que el desarrollo nuevas tecnologías, su aplicación al estudio de la expresión y regulación genética, ha generado un cambio importante que coloca al RNA como una molécula primordial en la vida de un organismo, abarcando tanto funciones de información, por ej. regulación de la información genética en organismos complejos, como funciones catalíticas por ej. la autoreplicación del RNA (ribozima) y de señalización por ej. la eliminación de intrones (RNA splicing).1

El Proyecto ENCODE, muestra entre otras cosas, que además de las secuencias, previamente identificadas, con capacidad de  codificación para proteínas, se identifica en la región del genoma humano considerado inicialmente como “basura” la existencia de elementos regulatorios como promotores (secuencias involucradas en la iniciación y regulación del proceso de transcripción), por ej. elementos de regulación a distancia (enhancers), y pequeños RNA (small RNA, sRNA). A nivel de transcripción, las evidencias muestran que el 75 % del genoma humano es capaz de transcribirse, es decir, capaz de generar RNA. 2

Nuevas evidencias sugieren que existe una mayor proporción de RNAs relacionados con eventos de regulación de la expresión genética, en comparación con aquellos RNAs que llevan información para sintetizar proteínas. Uno de los primeros mecanismos identificados de silenciamiento de la expresión genética mediado por RNA, provienen de los trabajos de Andrew Fire y Craig Mello (1998) en el nematodo Caenorhabditis elegant, que les permitió obtener el Premio Nobel en Medicina en el 2006; las evidencias indican que tal mecanismo de regulación es post-transcripcional y ocurre a través de un RNA de interferencia (RNAi). Posteriormente, se ha demostrado que es una ruta, evolutivamente conservada y muchos de estos RNAi son tejido o linaje específicos.1

El silenciamiento de la expresión genética por parte de RNAi es mediado por un RNA de doble cadena (double-stranded RNA, dsRNA), que es procesado a través de un complejo enzimático especifico (RNA interference specific complex, RISC) para formar el RNAi que se enlazará, por complementariedad de bases, al mRNA blanco para la inactivación de su expresión (http://www.nature.com/nrg/multimedia/rnai/index.html).

Además del silenciamiento genético, un conjunto de evidencias muestran que el RNAi está involucrado en modificaciones epigenéticas, regulación en diferenciación y desarrollo, y procesos nucleares relacionados con la regulación de elementos de transposición, entre otras.3

Dada la especificidad y efecto de silenciamiento de la expresión genética por parte del RNAi, se ha desarrollado un gran interés en su uso como herramienta terapéutica. La identificación de expresiones alteradas y/o diferenciales relacionadas con enfermedades particulares, podrían ser específicamente silenciadas con la consecuente restitución de la condición normal. Uno de los mayores retos en el uso terapéutico del RNAi radica en la efectiva liberación de esta biomolécula en la célula, tejido u órgano deseado; varios métodos se han desarrollado, uno de los mas exitosos ha sido el uso de nanopartículas. 4

Existe un amplio espectro de desordenes cutáneos al igual que enfermedades virales de la piel, susceptibles a potenciales terapias con RNAi. La eficiencia y limitaciones de diferentes métodos de liberación del RNAi han sido evaluados, incluidos la modalidad de tratamientos tópicos utilizando formulaciones que contienen RNAi. Psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel y se ha determinado un perfil especifico de expresión de micro RNA (miRNAs), en comparación con piel humana sana o piel proveniente de otras enfermedades inflamatorias. Algunos de estos miRNA están relacionados con respuestas inflamatorias o funciones propias de queratinocitos, y se encuentran alterados en su regulación, mayor o menor expresión, sugiriendo un papel en la patogénesis de la enfermedad; la inhibición de estos RNA es una opción terapéutica para psoriasis. Avances en este sentido, se llevan a cabo a través de modelos in vitro de psoriasis y la preparación de una terapia tópica basada en la acción de RNAi sobre blancos específicos. 5,6

Las expectativas de una terapia basada en RNAi son promisorias, esperemos que las realidades de los futuros resultados de estudios clínicos y pre-clínicos puedan establecer sólidamente el uso de esta novedosa terapia; el obstáculo principal es la liberación intracelular del RNAi y facilitar el encuentro y reconocimiento del blanco seleccionado.

Alexis Mendoza-León, PhD. Email: [email protected]

Referencias

  1. Morris, KV and Mattick, JS. (2014). http://goo.gl/yQbOlL
  2. Mendoza-León A. (2012).http://goo.gl/Yrw1a2
  3. Ramachandran PV and Ignacumuthu S. (2013). http://goo.gl/Uf13MJ
  4. Wu et al. (2014). http://goo.gl/ed8KgT
  5. Xu et al. (2013). http://goo.gl/YhHEJO
  6. Bracke et al. (2013) http://goo.gl/Nb8GW

Acerca de Alexis Mendoza-León

Alexis Mendoza-León, PhD. Venezolano, UCVista, Biólogo

6 comentarios

  1. Amalia Panzarelli

    Excelente escrito. Entendible 100%. He leído que otras potenciales aplicaciones del RNAi irían hacia tratamientos antivirales y el silenciamiento del virus de la hepatitis A,B y virus de la gripe entre otros.
    Mis respetos,

    Amalia Panzarelli

  2. Antonio Rondón Lugo

    Felicitaciones Alexis Excelente!

  3. Luz Bettina Villalobos

    Si bien el conocimiento y el papel de los ncRNA se están dilucidando, se sabe que tienen importancia en la remodelación de la cromatina y el control epigenético de la transcripción. Los miRNA pertenecientes a este grupo, meden el silenciamiento postrancripcional, como muy bien lo explica el Dr. Mendoza en su artículo. Recientemente se ha asociado los ARN no codificantes de cadena larga (lncRNA) a una amplia gama de procesos biológicos, incluyendo enfermedades relacionadas con la edad, patologías cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, cáncer, en otras palabras, los lncRNAs influyen en los procesos subyacentes del envejecimiento, por lo tanto también modularían la expresión génica en todos los niveles, por el impacto en el tipo y cantidad de proteínas en procesos celulares como proliferación, diferenciación, la quiescencia, senescencia, la respuesta celular al estrés y agentes inmunológicos, además de otras funciones celulares relacionados con la biología de envejecimiento. Las investigaciones al respecto originaran en un futuro, tal como lo dice el Dr Mendoza, nuevas terapias que permitan la curación o el control permanente de enfermedades crónicas y una vejez más productiva.

  4. Alexis Mendoza-León

    Estimados Colegas, amigos y lectores,gracias por sus comentarios. Mis disculpas por el retardo en la debida respuesta.
    Tal como lo indica la Dra. Panzarelli, la terapia basada en el RNAi ha sido utilizada con éxito para inhibir diferentes tipos de virus. Demostración de inhibición de HIV y virus de hepatitis B y C se han demostrado en ratones y en líneas celulares humanas. igualmente, algunos virus como el adenovirus ha sido utilizado como vector-transportador de RNAi a objeto de sobrepones la conducción y liberación del RNAi a su blanco especifico.

  5. Alexis Mendoza-León

    Gracias Antonio por el comentario, lo que obliga a mantener la responsabilidad con uno mismo, con Uds., con nuestros Colegas, amigos y lectores. Un cordial abrazo

  6. Alexis Mendoza-León

    Gracias por su comentario Dra. Villalobos. Apropiado para indicar que estos RNAs largos(lncRNAs), son definidos operacionalmente como RNA sin aparente codificación; ellos forman parte del transcriptoma de cualquier organismo eucariota. Recientemente,se ha demostrado en células musculares la expresión de micro-péptidos,miorregulina,a partir de estos RNA; tales péptidos están relacionado a funciones de regulación de la respuesta a Ca+2 por parte del tejido muscular. Probablemente, en un futuro cercano tendremos la identificación y función de la expresión de estos lnc RNA y su definición en el uso de potenciales terapias asociados a enfermedades particulares, ya que igualmente han sido asociados a procesos epigenéticos.

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