Eliminación de la Oncocercosis mediante ivermectina: Un nuevo paradigma en salud pública.

En esta edición el Dr. Alexis Mendoza-León invita a la Dra. María Eugenia Grillet a escribir en Ventana Molecular sobre su visión de la importancia del Premio Nobel de Medicina y Fisiología del 2015, otorgado a los Dres. William C. Campbell, Satoshi Omura y Youyou Tu,  por sus estudios sobre terapias para el tratamiento de enfermedades parasitarias. La Dra. ME Grillet es Profesora Titular del Instituto de Zoología y Ecología Tropical (IZET) de la Universidad Central de Venezuela Bióloga con Doctorado en Ecología (UCV) y Postdoctorado en Université de Montreal, Canadá. Especializada en la Ecología de los Insectos Vectores de Infecciones Parasitarias como la Oncocercosis, Malaria y Dengue. Consultor Nacional e Internacional en Entomología Médica Tropical.  Miembro correspondiente de la Academia de Ciencias Física, Matemáticas y Naturales Venezolana.

 

Eliminación de la Oncocercosis mediante ivermectina: Un nuevo paradigma en salud pública.

Dra. María Eugenia Grillet.

En la lucha por el control y eliminación de las enfermedades infecciosas parasitarias que afectan a millones de personas en países con bajos recursos, es estimulante observar que las alternativas terapéuticas están teniendo un impacto significativo en salud pública. La ivermectina y su papel en la eliminación de la oncocercosis y la filariasis linfática en regiones tropicales, constituye un ejemplo de ello. De todos los agentes terapéuticos de origen natural descubiertos, desarrollados y probados en su eficacia para la mejora y mantenimiento de la salud, quizás  este sea uno de los más diversos, útiles y exitosos. El premio Nobel de Medicina y Fisiología 2015, obtenido por los Investigadores Satoshi ?mura (Kitasato University, Japon) y William C. Campbell (Drew University, USA) reconoce el descubrimiento de estos científicos del microorganismo Streptomyces avermitilis, bacteria productora de las avermectinas, las sustancias bases de la ivermectina. El premio fue compartido con la investigadora Youyou Tu (Academy of Chinese Medical Sciences) por el también novedoso descubrimiento de la artemisina, base natural de las nuevas terapias para el control de la malaria.

En 1973, el equipo de investigación de S. Omura aisló a partir de una muestra de suelo un particular microorganismo actinomiceto, identificado taxonómicamente (Streptomyces avermitilis) y caracterizado como productor de ocho tipos de sustancias de fermentación: las avermectinas. La actividad antiparasitaria de estas sustancias, fue probada experimentalmente en modelos animales en el laboratorio de W. C. Campbell¹. Estas avermectinas son lactonas macrocíclicas con actividad anti parasítica de amplio espectro, en particular, las del tipo B_1a que muestra una alta efectividad en nematodos, gusanos causantes de las filariasis humana. Un derivado semi-sintético, la ivermectina, fue producido a partir de 80% de avermectinas tipo B_1a y un 20% del tipo B_1b. El mecanismo de acción de estas lactonas es producir parálisis y muerte del parásito por su unión selectiva a canales de cloro modulados por acido glutámico, comúnmente encontrados en las células nerviosas y musculares del parasito, causando una sostenida hiperpolarización de estas células¹. En 1981, la compañía farmacéutica Merck&Co. comercializó la ivermectina para uso veterinario y en 1987, la registró como MectizanÒ para uso humano.

La ivermectina ha sido factor determinante en la eliminación de la oncocercosis o ceguera de los ríos. Esta enfermedad crónica dérmica y ocular es causada por el nematodo Onchocerca volvulus, el cual es transmitido entre humanos por la picada de moscas del género Simulium (jejenes). Los estados embrionarios del nematodo (microfilarias, mfs) al migrar a través de la piel del humano causan lesiones dérmicas severas (atrofia dérmica, linfadenopatías e ingle colgante). Las mfs se alojan y mueren en la cámara anterior del ojo donde producen lesiones en el nervio óptico, queratitis punteada y queratitis esclerosante como consecuencia de reacciones inflamatorias debido a su presencia. La pérdida de la agudeza visual y eventual ceguera se producen cuando las cargas parasitarias en piel son significativamente altas. Los ríos son el hábitat natural de las poblaciones pre-adultas de Simulium, por lo que la exposición a los adultos hematófagos que emergen de estos cuerpos de agua aumenta al vivir en las proximidades de estos ecosistemas. De allí que a la oncocercosis se le conozca comúnmente como “ceguera de los ríos”. En Latinoamérica, sin embargo, se le denomina “enfermedad de Robles” en honor al médico guatemalteco que la describió hace 100 años.

La oncocercosis ha mostrado una distribución focal en 6 países de Latinoamérica (Colombia, Brasil, Ecuador, Guatemala, Méjico y Venezuela), mientras que en África, está ampliamente distribuida en 28 países. A fines de 1990, se estimaba que aproximadamente 500.000 personas estaban en riesgo de contraer esta infección en Latinoamérica. Actualmente, después de más de 20 años de esfuerzo sostenido con el uso masivo de la ivermectina, se ha podido reducir ese número a solo 123.192. De hecho, en 2013 y 2014, respectivamente, Colombia y Ecuador fueron verificados por la Organización Mundial de la Salud (WHO), como países que habían logrado eliminar esta parasitosis. En Septiembre 2015, México fue el tercer país en ser declarado libre de oncocercosis, mientras se espera que Guatemala sea el próximo en 2016; solo Brasil y Venezuela, quienes comparten un área endémica compuesta por población Yanomami (~25.000 personas) en el bosque Amazónico son los únicos con un foco activo de transmisión de esta filariasis en la región².

La estrategia exitosa de eliminación de la oncocercosis en Latinoamérica se ha basado en la administración masiva y gratuita de la ivermectina, con coberturas > 85% de toda la población elegible desde 1992. Este medicamento administrado vía oral, elimina las mfs en piel reduciendo la fuente de infección del vector y temporalmente inhibe su producción por parte de la hembra grávida del parasito. Sin embargo, su efecto es temporal y se requiere de varios años de tratamiento masivo a intervalos semestrales a fin de poder eliminar indirectamente al gusano adulto³. El esfuerzo sostenido de este programa ha sido posible gracias a la alianza sui generis, del programa regional para la eliminación de la oncocercosis en las Américas coordinado por el Centro Carter (OEPA) y los programas locales de salud (PLS). La compañía Merck, a través de un programa de donación (MDP), ha suministrado libremente la ivermectina por la cantidad y tiempo que sea necesario desde 1987. OEPA opera como un comité técnico internacional que junto a PAHO/WHO, MDP, agentes donadores internacionales, universidades locales, ONGs y los PLS coordinan los esfuerzos a fin de que este medicamento sea administrado de manera regular y segura en la población bajo riesgo, y su efecto sobre el parásito sea monitoreado y cuantificado en el tiempo en cada escenario epidemiológico (foco) local de transmisión. El objetivo final de la OEPA ha sido la eliminación de O. volvulus en la región, lo cual ha sido alcanzado en un 95%, sirviendo de modelo a África y cambiando el paradigma de la “interrupción de la transmisión” por el de la “eliminación” del parasito. En 1998, Merck expandió su programa de donación en África y Yemen a fin de incluir la eliminación de la filariasis linfática (FL) producida por Wuchereria bancrofti, Brugia malayi y B. timori, a través de la coadministración de la ivermectina y el albendazol (donado por GlaxoSmithKline) en áreas de co-endemicidad de la oncocercosis y la FL.

Resultados positivos como los de Latinoamérica para la oncocercosis, están siendo obtenidos en varios países africanos como Mali, Senegal y Nigeria, a la vez que han servido para establecer metas de eliminación tanto para la oncocercosis como para la FL para el 2020. Igualmente, la ivermectina ha demostrado ser un potente bioinsecticida, por lo que actualmente se explora su potencial uso en el control de la malaria, leishmaniosis y tripanosomiasis, entre otras, maximizando los beneficios que este medicamento puede traer para aliviar y mejorar la salud a nivel global¹. El descubrimiento de la ivermectina y su impacto 40 años después es lo que ha sido premiado con el Nobel 2015: “Good science has been the basis of good public health”.

En Venezuela se han descritos tres focos de oncocercosis (dos en el norte y uno en el sur); sin embargo, a la fecha la transmisión del parasito ha sido interrumpida en el norte del pais⁴ y solo en el sur observamos un área activa de transmisión³. El foco está ubicado en los bosques y sabanas de las cuencas altas de los Ríos Orinoco, Siapa y Caura en la Guayana venezolana, siendo la población Yanomami (~13.231) la más afectada y S. guianense el vector principal del parasito. Al inicio de este programa en 1992, coordinado y ejecutado a nivel local por el Centro Amazónico y Control de Enfermedades Tropicales (SACAICET), la comunidad afectada mostraba altas prevalencias de infección en piel (> 60%) junto a lesiones oculares severas, incluyendo la ceguera. La oncocercosis ha sido difícil de eliminar en este foco debido a que: i) la población Yanomami es altamente nómada y habita la selva de manera fragmentada, lo que hace difícil su tratamiento y/o seguimiento terapéutico, ii) el área afectada constituye un extenso paisaje, heterogéneo, y con zonas de difícil acceso y logística para los equipos de salud, y  iii) aún se trabaja en la delimitación del área endémica, producto de la existencia de comunidades Yanomami recién descubiertas e incorporadas por primera vez y de manera tardía al sistema de salud. Sin embargo, los resultados actuales muestran que en una gran proporción del foco se ha logrado la supresión de la transmisión del parasito, con una disminución entre el 96-99% de la intensidad de infección en piel y ocular, respectivamente³. Esto nos indica la factibilidad de la eliminación de esta parasitosis en esta área en el mediano plazo. Actualmente, el programa explora estrategias alternativas y complementarias a la ivermectina tales como el uso de la Doxiciclina y el aumento en la frecuencia anual del tratamiento con ivermectina, para acelerar la muerte del parasito adulto. De igual manera, Venezuela y Brasil trabajan en la concreción de un acuerdo binacional en salud que permita un tratamiento más efectivo del área de transmisión contigua que representa el área Yanomami a fin de acelerar la meta de eliminación de la oncocercosis en el continente Americano².

Referencias

1. Omura & Crump. 2014. Ivermectin: panacea for  resource-poor communities? http://goo.gl/5CKEP5.
2. World Health Organization: Progress towards eliminating onchocerciasis in the WHO Region of the Americas: verification of elimination of transmission in Mexico. http://goo.gl/3d2OYr.
3. Botto et al. 2013. Landscape epidemiology of human onchocerciasis in Southern Venezuela. Reference Module in Earth Systems and Environmental Sciences, pp. 1-14; Burlington: Elsevier.
4. Convit et al. 2013. Interruption of Onchocerciasis in northern Venezuela. http://goo.gl/NjRkLr.