Enfermedad de Alzheimer, ¿son útiles las pruebas genéticas?

En esta edición el Dr. Alexis Mendoza-León invita a la Dra. Carmen Cristina García, a escribir en Ventana Molecular sobre la aplicación de pruebas genéticas en la enfermedad de Alzheimer. La Dra. García es médico cirujano, especialista en genética médica de la Universidad de Newcastle upon Tyne, Reino Unido. PhD en Ciencias Biomédicas de University of Medicine and Dentistry of New Jersey. Profesor Agregado de la Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela (UCV). Jefe de Cátedra de Patología General y Fisiopatología, y Coordinadora Académica (E) del Post-grado en Ciencias Fisiológicas de la Facultad de Medicina, UCV. Miembro de la Comisión de Currículo de la Escuela Luis Razetti, Facultad de Medicina, UCV. Miembro de la Unidad de Biología Molecular de la sección de Ciencias Biológicas del Instituto de Investigaciones Farmacéuticas de la Facultad de Farmacia, UCV. Trabaja en variaciones genéticas de enfermedades neurodegenerativas, y cáncer de mama.

 

Enfermedad de Alzheimer, ¿son útiles las pruebas genéticas?

Dra. Carmen Cristina García, MD, PhD

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la demencia como un síndrome de naturaleza crónica o progresiva que se caracteriza por el deterioro de la función cognitiva.  Esta patología afecta la memoria, el pensamiento, la orientación, la comprensión, el cálculo, la capacidad de aprendizaje, el lenguaje y el juicio.  En ocasiones se acompaña con un deterioro en el control emocional y el comportamiento social. El conjunto de  alteraciones mencionadas dificultan las actividades cotidianas del individuo enfermo. La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más frecuente de demencia, de hecho representa de un 60 a un 70% de los casos.  Esta patología se caracteriza desde el punto de vista anatomo-patológico por pérdida neuronal severa, agregación de proteína beta amiloide en placas seniles extracelulares y formación de ovillos neurofibrilares constituidos por proteína Tau hiperfosforilada.

Las cifras del reporte mundial de Alzheimer de 2015 indican que para este año 46 millones de personas viven con demencia y esta cifra va a aumentar a 131,5 millones  para el año 2050. De hecho en el 2015 se estima que se diagnosticaron 9,9 millones de casos nuevos en el mundo. Los datos también indican que 58% del total de personas que padece esta enfermedad vive en países clasificados por el Banco Mundial como de bajo o medios ingresos.  Es relevante considerar que la proporción de personas con demencia que viven en regiones con estas características va a aumentar a 63% para el año 2030 y a 68% para el año 2050.  Estas cifras son verdaderamente alarmantes.  Si evaluamos el contexto local,  se calcula que para latinoamérica el incremento porcentual de personas que padecen EA en un rango de aproximadamente 40 años (2001-2040) sea de 393%, la más alta del mundo¹. La prevalencia e incidencia de demencia en América Latina y en general en países de moderados y bajos ingresos ha sido ampliamente estudiada por el grupo 10/66 “Dementia Research Group”.  Específicamente en nuestro país 130.000 adultos mayores (7 de cada 10) sufren de la patología (Fundación Alzheimer Venezolana).  La mayor incidencia se reporta en el estado Zulia 12,13%, seguida del estado Miranda 11,67% y luego el Distrito Capital 9,91%.  El número de casos aumenta exponencialmente con la edad, de hecho dentro de los países estudiados por el consorcio 10/66 (Cuba, República Dominicana, Perú, México, China y Venezuela), Venezuela tuvo la mayor incidencia dentro del grupo de personas mayores de 80 años². Esto es de gran relevancia, dado que las proyecciones del Instituto Nacional de Estadística (INE), indican un aumento importante de la población de adultos mayores (65 o más años) en los próximos años, que se triplicará en un lapso de 40 años, pasando de 1.991.738 en el año 2015 a 6.304.070 en el año 2045.  Este aumento en la población de adultos mayores va entonces a incidir directamente en las cifras de demencia del país a menos que las investigaciones científicas resulten en medidas preventivas eficaces para esta enfermedad.

La EA se clasifica en Alzheimer precoz (síntomas antes de 65 años) y Alzheimer de aparición tardía (clásica), que se diagnostica en mayores de 65 años. Entre los factores de riesgo para padecer la patología, la edad  y el sexo femenino constituyen los factores mejor caracterizados, sobre todo cuando nos referimos a la EA clásica.  Según el Instituto Nacional del envejecimiento (National Institute of Aging), el riesgo de desarrollar EA se duplica cada 5 años después de cumplir los 65 años.

Sin embargo, en los últimos años la búsqueda de componentes genéticos como factores de riesgo  para padecer EA se ha consolidado cada vez más.  Se han identificado mutaciones con penetrancia completa en genes que codifican para la  proteína precursora de amiloide (APP), presenilina 1 (PSEN1) y presenilina 2 (PSEN2) como causantes de EA precoz autosómica dominante. En estos casos las pruebas genéticas contribuyen como herramienta diagnóstica y pronóstica de la EA.

También se ha identificado el alelo épsilon4 del gen que codifica para la Apolipoproteína E (APOE) como un factor genético importante para ambos tipos de EA (comienzo temprano y comienzo tardío). Recientemente, se han descrito por lo menos 21 loci de riesgo adicional en estudios de asociación del genoma ampliado (GWAS) y plataformas de secuenciación masiva³.  Sin embargo, todavía se considera a APOE épsilon 4 como el factor de riesgo de más relevancia desde el punto de vista genético para EA clásica.  Individuos con un alelo épsilon 4 tienen una probabilidad 3 veces mayor de desarrollar Alzheimer que aquellos que no lo poseen y los portadores homocigotos del épsilon 4 tienen un riesgo 15 veces más alto. El alelo épsilon 4 es también un factor predisponente para ateroesclerosis, angiopatía amiloidea cerebral, demencia con cuerpos de Lewy y un elemento que incrementa el deterioro cognitivo en pacientes con esclerosis múltiple. Estas observaciones sugieren que el alelo épsilon 4 debe estar asociado con una neurodegeneración acelerada, común a varias entidades neurodegenerativas.  Es conveniente aclarar que la sola presencia de este alelo no significa que el individuo va a sufrir la enfermedad, tan solo indica que tiene un riesgo mayor de padecerla. Es por esto que el tamizaje de personas en los que se estudie la predisposición genética para la EA en base a estos marcadores moleculares es controversial y en todo caso debe ser realizado por personal especializado capaz de interpretar cuidadosamente el resultado de la determinación genética al paciente.

El costo emocional y económico de este tipo de patologías es muy grande, especialmente para los familiares que están al cuidado de la persona enferma.  De hecho un paciente con alteraciones cognitivas severas necesita cuidados constantes la mayor parte del tiempo.  Se ha estimado que “el cuidador” tiene un riesgo de 3 a 5 veces mayor que la población general de sufrir depresión y los gastos de manutención del enfermo (hospitalización, tratamiento farmacológico, etc.) son muy altos. Es por ello, que es fundamental la detección precoz de factores de riesgo y la pesquisa de biomarcadores para EA en nuestra población a fin de practicar estrategias de prevención temprana, con el propósito de retardar la aparición de la enfermedad y de ser posible modificar su historia natural. Lamentablemente, en la actualidad las opciones terapéuticas para EA son limitadas y poco efectivas.

Se han ensayado drogas para EA basadas en la predisposición genética, incluyendo  la inmunoterapia con bapineuzumaban, un anticuerpo específico contra el segmento N terminal de la proteína A beta que había sido efectivo para prevenir la deposición del A beta en los portadores de APOE épsilon4 que presentaban enfermedad leve o moderada. Sin embargo, en los estudios de fase III, no se han obtenido los resultados deseados con este medicamento⁴. En esto momentos se están llevando a cabo investigaciones que buscan transferir la secuencia codificante de la APOE épsilon 2 (alelo protector) al sistema nervioso central de individuos de alto riesgo para desarrollar Alzheimer (APOE épsilon 4 positivos), usando transferencia con Virus Adeno Asociados (Alzheimer’s Drug Discovery Foundation). Todavía se está en espera de los resultados de este tipo de ensayo.

A medida que aumente la disponibilidad de fármacos para pacientes con predisposición genética se justificará cada vez más el uso de pruebas genéticas para la identificación y tratamiento precoz de los pacientes a riesgo.

Referencias

1. Reitz, C. et al. 2011. Epidemiology of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 7(3):137-52
2. Prince, M. et al. 2012. Dementia incidence and mortality in middle-income countries, and associations with indicators of cognitive reserve: a 10/66 Dementia Research Group population-based cohort study. Lancet. Jul 7;380(9836):50-8.
3. Van Cauwenberghe, C. et al. 2016. The genetic landscape of Alzheimer disease: clinical implications and perspectives. Genet Med. May;18(5):421-30.
4. Vandenberghe, R. et al. 2016. Bapineuzumab for mild to moderate Alzheimer’s disease in two global, randomized, phase 3 trials. Alzheimers Res Ther. May 12;8(1):18.