PIEL-L Latinoamericana Publicacion periodica en dermatologia | Fundada en 1998
(Nota con extractos de artículo del equipo de John Harris de la Univ de Massachusetts)
El vitíligo y la alopecia areata son dos patologías dermatológicamente muy distintas pero inmunológicamente muy similares. Ambas son dermatosis autoinmunes en las que la genética y el medioambiente interaccionan provocando una respuesta de inmunidad innata que activa la respuesta inmune dirigida al IFN?.
Ambas patologías responden a corticoesteroides, inhibidores de calcineurina y fototerapia.
Inmunidad en vitiligo
La respuesta inmune innata activa células dendríticas que transportan y presentan antígenos-específicos a los melanocitos a las células T. Además las citoquinas secretadas por las células de inmunidad innata actúan inicialmente como señalizadores para ayudar a localizar los melanocitos estresados. Esto representa el inicio de la respuesta autoinmune en vitíligo que lleva al final a atacar las células por las células T citotóxicas CD8+.
Como los melanocitos están lejos de los vasos sanguíneos epidérmicos algunas citoquinas promueven el reclutamiento al tejido periférico. Las citoquinas son pequeñas y segregan proteínas que actúan atrayendo y guiando la migración de células T.
Recientemente, usando la expresión genética en piel lesionada en un modelo murino de vitíligo, se descubrió que el IFN? y las citoquinas inducidas por el IFN? (CXCL9 y CXCL10) estaban altamente expresadas en la piel y en sangre periférica. Experimentos realizados en el modelo murino indicaron que el IFN? y el CXCL10 eran funcionalmente requeridos para la progresión y mantenimiento de ambas patologías. Más recientemente otro estudio demostró que los niveles séricos de CXCL10 no eran sólo mayores en los pacientes con vitíligo comparados con los individuos controles sino que además estaban asociados con actividad de la enfermedad y que disminuían significativamente después de un tratamiento efectivo sugiriendo que se puede utilizar como biomarcador para monitorear la actividad de la enfermedad y su respuesta terapéutica.
Inmunidad en Alopecia Areata
Para entender la autoinmunidad en alopecia areata, debemos considerar que el folículo piloso tiene un relativo privilegio inmune. Esto puede deberse a diversos factores como la desensibilización (“down-regulation”) de los complejos de histocompatibilidad clase I y II, la baja frecuencia de células de Langerhans y la expresión de citoquinas inmunosupresoras <hormona ? estimulante de melanocitos – ?-MSH>; sin embargo aún estos mecanismos que median el privilegio inmunológico no están bien establecidos.
Este privilegio tiende a ser crítico en la progresión del ciclo del pelo sin disparar el sistema inmune de la piel para dañar los folículos y su colapso es fundamental en la patogénesis de la alopecia areata. Los eventos que inician este derrumbe no están completamente entendidos pero se sabe que el estrés emocional, procesos infecciosos y cambios hormonales pueden jugar un papel importante en individuos genéticamente predispuestos.
Al igual que en el vitíligo una serie de estudios genéticos han implicado a la inmunidad innata y a la inmunidad adquirida en la patogénesis de la Alopecia Areata. Experimentos en modelos con ratones indicaron una predominancia en la respuesta inmune mediada por Th1, específicamente células T CD8+ NKG2D+, como las principales efectoras indispensables para perder el pelo. La expresión genética en piel lesionada revela altos niveles de IFN? y de las citoquinas inducidas por IFN? (CXCL9, CXCL10). El IFN? ha demostrado que expone al folículo piloso a autoantígenos de células T autoreactivas a través de la expresión ectópica de antígenos de histocompatibilidad MHC clase I induciendo la expresión de citoquinas que amplifican la respuesta inmune adaptativa reclutando más células T. Como consecuencia ocurre la acumulación de células T CD8+ citotóxicas acumuladas en y alrededor del bulbo piloso.
Mecanismos similares y diferencias
Ambas patologías tienen como activador o “trigger” inicial el incremento de las especies de oxigeno reactivas y los altos niveles de stress celular que acaban activando la inmunidad innata.
Ambas patologías tienen estudios que implican a la respuesta inmune mediada por IFN? y sus citoquinas así como los linfocitos T CD8+ citotóxicos.
Sin embargo, hay notables diferencias en ambas patologías:
En el vitíligo los melanocitos de la epidermis han sido reconocidos por “targets” celulares autoinmunes y péptidos melanociticos específicos (gp-100, antígeno de melanoma reconocido por células T, tirosinasa) que han sido identificados como autoantígenos de células T. Por esto, no nos sorprende que la infiltración inmune ocurra superficialmente en la unión dermo-epidérmica que es donde el melanocito reside.
En contraste, no está claro donde se produce la respuesta inmune en la alopecia areata. A pesar que los péptidos asociados a la metalogénesis han sido sugeridos como candidatos ´top´ basados en la observación que la alopecia areata se produce en pelos pigmentados y que la enfermedad al recuperar frecuentemente aparecen pelos blancos, despigmentados. La mayoría de la infiltración inmune en AA se produce más profundo en la piel en el bulbo piloso y a su alrededor, lo que se diferencia de la inflamación mucho más superficial del vitíligo.
De cualquier modo ambas son patologías dermatológicas sin materia o inmunológicamente aparentemente menos activas comparadas con la psoriasis o la dermatitis atópica.
Futuras estrategias en el manejo
Los recientes descubrimientos de esta vía de respuesta inmune guiada por IFN? sugieren que tomándola como target con sus efectores inhibidores, receptor de IFN?, JAKs, y transductores de señales y activadores de transcripción 1 (STAT1), CXCR3 o CXCL10, se desarrollarán estrategias efectivas y nuevos tratamientos.
Diferentes moléculas pequeñas inhibidoras ya han sido desarrolladas para bloquear estas moléculas y usadas en otras patologías autoinmunes incluyendo psoriasis, artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Muchas de estas moléculas han sido probadas en vitíligo y AA sin buenos resultados.
Recientemente, se han encontrado inhibidores químicos de los JAKs, una familia de las proteínas tirosino-quinasas, incluyendo IFN?. El tofacitinib oral y el ruxolitinib, dos inhibidores JAK con diferente selectividad, han sido recientemente reportados efectivos y que revierten ambas patologías. Como administración sistémica pueden tener efectos indeseados por la inmunosupresión generalizada, sin embargo, un estudio muy reciente mostró el ruxolitinib en forma tópica en un paciente con alopecia universal con repoblación en las áreas aplicadas (estudio de Craiglow BG JAMA 2016;152:490-491).
La STAT1 es otra proteína que se requiere para la traducción de la señal IFN. Un estudio previo demostró que las estatinas, pueden bloquear STAT1 y que los pacientes con vitíligo que toman simvastatina mejoran. Otro estudio demuestra los beneficios de combinar atorvastatina con UVB. Y un estudio muy reciente demostró la eficacia de la simvastatina en una serie de pacientes en el que se revirtió la alopecia areata.
Conclusiones- Consideraciones personales
Tenemos que esperar más del uso Off-label de estas nuevas drogas para conseguir la aprobación y el uso de estos nuevos biológicos para el tratamiento de ambas patologías. Muchos seguros aún se niegan a reenbolsar los gastos ocasionados al tratamiento de estas patologías por considerarlas estéticas, sin considerar el concepto de salud de la OMS como el concepto entre salud y enfermedad y el equilibrio BIO-PSIO-SOCIAL.
Por otro lado, los gobiernos y los hospitales también se niegan a aportar ayuda en el uso compasivo de estas drogas por los cargos que les ocasionan en su presupuesto.
ANEXO, PANTALLAZOS DE LOS PRINCIPALES ARTICULOS INTERESANTES DE LEER, INCLUYENDO UNO DEL PROF ABRAMOVITZ GRAN COLABORADOR DE ESTA PUBLICACION ELECTRÓNICA
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