Identificación y validación de blancos terapéuticos

El desarrollo de nuevas terapias en el tratamiento de diversas enfermedades humanas, requiere de nuevas aproximaciones para la identificación de nuevos blancos terapéuticos y drogas más efectivas en el tratamiento de las mismas. En este sentido, el potencial de la Ingeniería Genética ha permitido la preparación y uso de proteínas recombinantes en el tratamiento de distintas enfermedades, ejemplo de ello es el tratamiento de la diabetes con insulina producida a través de organismos transgénicos. Recientemente, la edición genética ha generado una gran expectativa en el desarrollo de aproximaciones terapéuticas producto de la corrección de genes particulares, cuya función se encuentra alterada debido a modificaciones (mutaciones) en su secuencia de nucleótidos respecto al gen normal. Tanto en humanos como en modelos animales experimentales, la funcionabilidad de estos genes editados ha sido demostrada.^1,2 

La era de “Big data” ha llevado a la generación y acumulación de una gran cantidad de información, producto del desarrollo de la bioinformática y de técnicas computacionales. Tal información ha permitido, entre otras cosas, tener la secuencia completa del genoma humano y de muchos otros organismo tanto eucariotas como procariotas, algunos de ellos relacionados con enfermedades particulares, como por ej. Plasmodium spp. (malaria). De igual forma, ha sido posible establecer comparativamente entre diversos organismos la variabilidad en secuencia (genómica), en expresión genética (transcriptóma-proteóma) y análisis estructural (genómica y proteómica estructural), generando de esta forma una plétora de potenciales blancos de drogas. Por otro lado, el desarrollo de métodos computacionales de designación de drogas basados en estructura y/o ligandos, herramientas de quimio informática y la designación y evaluación de librerías químicas de diferentes compuestos y/o fármacos, ha permitido un gran avance en el descubrimiento, identificación, designación y optimización in silico de nuevas drogas y la validación de blancos terapéuticos.^3,4

La implementación de estas metodologías computacionales en el abordaje de enfermedades tropicales producidas por parásitos, como por ej. malaria (Plasmodium spp.), leishmaniasis (Leishmania spp.), enfermedad de Chagas (Trypanosoma cruzi), entre otras, ha sido de gran utilidad. Estas afecciones se presentan en comunidades pobres, no hay vacunas y el tratamiento suele ser quimioterapia que no siempre es eficiente y la aparición de resistencias a los distintos fármacos por parte del parásito, determina la urgencia en la identificación de nuevos blancos terapéuticos y nuevas drogas para tratamientos más efectivos.

En el caso particular de organismos kinetoplastidas como Leishmania spp., T. cruzi y T. brucei (agente causal de la enfermedad del sueño), tienen ciclos de vida digenético, se conoce completamente sus respectivos genomas y la organización del mismo. Un análisis de genómica comparativo muestra una gran similitud en la ubicación (sintenia), estructura, expresión y regulación de muchos de sus genes, lo cual sugiere la posibilidad de identificar potenciales blancos terapéuticos comunes. Entre estos blancos se encuentran enzimas relacionados con la vía de la glicolisis y la ruta de las pentosas fosfato (PPP), por ej. la enzima 6 fosfogluconato deshidrogenasa (6PGDH) se estos parásitos, se ha considerado como un potencial blanco de droga dada su importancia en la producción de poder reductor y la necesidad de éste cofactor  en la eliminación de iones de oxigeno a través del sistema de la tripanotionina. De igual forma, la proteína ? tubulina, un componente básico de los microtúbulos, un potencial blanco terapéutico. Estudios comparativos del modelo estructural 3D obtenido para estas proteínas, con estructuras cristalinas de la misma proteína  descritas en humanos y otros organismos, muestra entre otras cosas: a. diferencias importantes en la estructura dimérica de la enzima 6PGDH; y b. modificaciones estructurales y cambios fisicoquímicos producto de varias mutaciones en la región del bolsillo de enlazamiento de colchicina de la ? tubulina de Leishmania sp., explicarían la resistencia a colchicina por parte de estos parásitos.⁵

Un trabajo reciente muestra evidencias genéticas y químicas que validan, en un modelo murino, el proteosoma de los tres organismos kinetoplastidas mencionados como un blanco terapéutico común. Ratones infectados y tratados con inhibidores selectivos del proteosoma del parásito, erradica a los mismos de diferentes nichos que incluyen: el citosol (T. cruzi), fagolisosoma (Leishmania) y cerebro (T. brucei), sin tener ningún efecto sobre células humanas.⁶

En definitiva, los métodos computacionales son herramientas determinantes en la identificación y valoración de potenciales blancos de droga, al igual que en la identificación y validación de potenciales fármacos. Igualmente, la promoción y establecimiento de redes de conocimiento multidisciplinarias, consorcios, son determinantes en este tipo de aproximación terapéutica, al igual que en el establecimiento de una medicina personalizada. 

Referencias

1. Mendoza-León A. 2015. Ciencia y Medicina Traslacional II: Edición genómica vs. Terapia genética. https://piel-l.org/blog/41487
2. Li H. et al. 2011. In vivo genome editing restores haemostasis in a mouse model of haemophilia. Nature 475:217-223, doi:10.1038/nature10177
3. Jiang Z. and Zhou Y. 2005. Using gene networks to drug target identification. Journal of Integrative Bioinformatics 2005. Doi: 10.2390/biecoll-jib-2005-14.  http://journal.imbio.de/
4. Katsila T. et al. 2016. Computational approaches in target identification and drug discovery Computational and Structural Biotechnology Journal 14:177–184, doi: 10.1016/j.csbj.2016.04.004
5. Serrano M:L: et al. 2016. Potenciales blancos de drogas en Kinetoplastidas Modelaje y dinámica molecular de la 6PGDH. Memorias del Instituto de Biología Experimental (MIBE)
6. Khare S. et al. 2016. Proteasome inhibition for treatment of leishmaniasis, Chagas disease and sleeping sickness. Nature 537:229-233, doi:10.1038/nature19339