COVID-19 y Vacuna BCG: ¿Es plausible esta relación?

En estos momentos todo el mundo habla del efecto positivo que podría tener la vacuna BCG (Bacilo de Calmette y Guerin) en la pandemia de coronavirus. Esto me motivó a analizar la situación y escribir sobre el tema, dado que conozco su relación con la cura de la diabetes tipo 1, tema que ha sido motivo de varios escritos en MiradorSalud.

En esta web, hemos publicado 3 artículos sobre los avances en las investigaciones que está realizando la Dra. Denise Faustman con la vacuna BCG, en su laboratorio del Massachusetts General Hospital-Boston, desde hace más de 20 años. En esas reseñas explicamos los mecanismos de la vacuna BCG que afectan el sistema inmunológico y cómo actúa en animales y humanos cuando se padece la diabetes tipo 1.

Los tres artículos se titulan: “¿Inmunoterapia con BCG para tratar la diabetes tipo 1?”, “Más sobre la vacuna BCG y su efecto en la diabetes tipo 1” e “Hitos en la investigación de la vacuna BCG y la cura de la diabetes”. En este último, mostramos un resumen de sus hallazgos. Me referiré ahora a los mecanismos que podrían apoyar el efecto de la BCG contra el coronavirus.

Mecanismos inmunológicos producidos por la vacuna BCG

La diabetes es una enfermedad autoinmune en donde células citotóxicas del sistema inmunológico del organismo atacan y destruyen las propias células productoras de insulina. En lugar de trabajar en la reducción de la respuesta inmune para evitar la autodestrucción en donde es difícil diferenciar las células sanas de las tóxicas, ella enfocó su investigación hacia los mecanismos de inmunoestimulación.

El Factor de Necrosis Tumoral (TNF por sus siglas en inglés) es uno de los factores que eliminan las células T autoinmunes que destruyen las células ? del páncreas productoras de insulina, a la vez, que rehabilita y aumenta la producción de las células T reguladoras (Treg) que previene la reacción autoinmune.

No se puede aplicar el TNF a humanos por su toxicidad, pero resulta que la BCG hace lo mismo y, por lo demás, es una vacuna segura. Igualmente modifica la respuesta inmune innata que es inespecífica, lo que la capacita para un amplio de rango de funciones que van desde proteger contra otros microorganismos, disminuir las enfermedades alérgicas hasta su utilización como inmunoterapia.

En personas diabéticas, dos dosis de BCG indujeron la muerte de las células T autoinmunes, elevando los niveles de células T (Treg) que eliminaron las células T citotóxicas autoinmunes, al aumentar la expresión del gen Treg, por medio de mecanismos epigenéticos. La segunda dosis de la vacuna entonces resetea el sistema inmunológico para dar paso a estos cambios epigenéticos. No nos referiremos aquí al comportamiento de la glicemia respecto a esta vacuna.

En los pacientes graves con infección por el COVID-19, se ha observado la aparición incontrolable de una tormenta (cytokine storm) o explosión de citocinas proinflamatorias que aumenta la patogenicidad del virus. La “cytokine storm” es conocida desde hace algún tiempo, más no existe una definición del proceso ni se conoce mucho de los eventos moleculares que la causan. Se ha observado en una variedad de infecciones y en algunos casos como respuesta a una intervención terapéutica. El TNF es una de las citocinas proinflamatoria encontrada en enfermedades virales agudas y se expresa en varios tipos de células inmunes. El exceso de TNF está asociado a enfermedades con procesos inflamatorios crónicos y autoinmunes en donde se aplican inhibidores del mismo para el tratamiento, aunque no en todos los casos. El mejor ejemplo de este proceso ocurre en las infecciones severas de los pulmones, donde la inflamación local se extiende a la circulación sistémica y se produce una sepsis con hipotensión, hiper o hipotermia, leucocitosis o leucopenia, y a menudo trombocitopenia, lo que conduce a la muerte.

El Dr. Daniel Griffin, un experto en enfermedades infecciosas en New York, ha tratado algunos casos severos de coronavirus con potentes medicamentos antiinflamatorios y expresa “el impacto ha sido dramático”, añade “ayer fue un buen día” porque “los primeros seis pacientes tratados parecen que están mejorando, al menos hasta ahora”. Es alentador porque estos pacientes al ingresar a la unidad de cuidados intensivos, ya que requieren oxígeno, a las 24 horas hay que pasarlos a un ventilador porque sus pulmones se deterioran muy rápidamente. Por otro lado, en un estudio con pacientes en Seattle, donde comenzó la epidemia en USA, la mortalidad en pacientes menores de 65 años fue de 37%, una cifra bastante alta. Lo que indica que este proceso también se puede observar en pacientes más jóvenes.

Apoyándonos en estas premisas inmunológicas, describiremos tres estudios, entre varios hasta el momento, sobre la relación entre la BCG y el COVID-19, sin entrar en detalles metodológicos de los estudios.

Estudios de asociación entre la vacuna BCG y las tasas de morbilidad y mortalidad por COVID-19

Científicos japoneses realizaron un trabajo en donde evalúan la posibilidad de una asociación entre la aplicación universal de la vacuna BCG y un número menor de casos y de muertes por coronavirus, mediante la utilización de modelos de regresión lineal y utilizando los datos del Atlas Mundial de la BCG. Encontraron que las tasas (x 1 millón de habitantes) de casos y de muertes por coronavirus eran menores en los países que tenían incorporado actualmente la BCG en sus esquemas nacionales de inmunización que la observada en países que habían dejado de aplicarla o que nunca la habían aplicado. Concluyen los autores, que la BCG induce un efecto protector mayor en la propagación del virus que en la reducción de la mortalidad. Analizaron también la relación con la esperanza de vida al nacer y la humedad y encontraron que en todos los grupos había una asociación entre mayor esperanza de vida al nacer y menor número de casos y muertes, independientemente de la vacunación con BCG, algo obvio, más no encontraron asociación con la temperatura en ninguno de los tres grupos (A = países que tienen incorporada la BCG en sus programas de inmunización actualmente; B = países que en algún momento tenían la BCG en sus programas, pero que a la fecha no la aplicaban y C = aquellos que nunca la incorporaron en sus programas), lo que podría sugerir que la temperatura no juega un papel importante en esta pandemia.  Señalan la necesidad de estudios aleatorios (vacunados/placebos) que demuestren causalidad. Este trabajo todavía no ha pasado por la revisión por pares ni ha sido aceptado en una revista.

Otra investigación muestra también unos resultados donde la BCG pudiera inducir protección contra el COVID-19 al reducir las muertes en países con altos niveles de vacunación debido a los beneficios inmunológicos de la BCG. En este estudio evaluaron datos de 178 países y encontraron que los países (131) que tenían la BCG en sus programas de vacunación, uno de ellos Irlanda, presentaban una disminución de casos en un factor de 10 que aquellos (26) en donde no vacunaban con BCG, lo que se traduce en un resultado hasta 20 veces menor. Los investigadores analizaron los casos ocurridos durante 15 días y encontraron una tasa incidencia de casos de 38 x millón de habitantes en países con BCG versus una tasa de 358 x millón de habitantes en aquellos que no tenían la BCG en sus programas. La mortalidad fue de 4.28 x millón de habitantes en contraste con 40 x millón de habitantes en los países con y sin BCG, respectivamente. Una diferencia muy marcada comenta el Dr. Paul Hegarty del Master Hospital de Dublin y primer autor del trabajo, quien además indicó que este es un estudio de correlación que será pronto será publicado en la revista PLOS.

En un tercer artículo pre-publicado en Elsevier Public Health Emergency Collection, el 6 de abril de 2020, los autores se plantean la pregunta: ¿podrían las políticas de vacunación con BCG influir en los patrones de transmisión viral y en la morbilidad y mortalidad asociados a COVID-19? En países como India, Filipinas, Sri Lanka, Camboya, Tailandia, Vietnam y Nepal, la epidemia comenzó en enero de este año, sin embargo, a la fecha no se ha reportado una propagación generalizada comunitaria. De hecho, han designado a Europa como el epicentro de la pandemia.

La hipótesis que los autores plantean es que en los países que incluyen la BCG en los programas de inmunización respondería mejor y contendrían la propagación del COVID-19 en mayor proporción que aquellos que no tienen o han suspendido la BCG de sus programas nacionales. Apoyan su hipótesis en las evidencias que demuestran que la BCG previene infecciones causadas por distintos microorganismos, particularmente por los asociados a infecciones respiratorias.

Para verificar la hipótesis compararon las tasas de casos y muertes por 1 millón de personas de 40 países que al menos presentaran 500 casos según el estatus de inmunización con BCG. Las tasas de casos fueron significativamente más bajas en los países donde aplicaban la BCG en forma rutinaria que en aquellos que nunca la aplicaron o la habían suspendido. Al comparar las tasas de mortalidad los resultados fueron similares y también fueron estadísticamente menores en los países con BCG. El país más afectado y con las tasas más alta de mortalidad fue Italia.

Los científicos también hacen un análisis de los tipos de cepas utilizadas en las distintas vacunas de BCG y concluyen que dado a que difieren en su capacidad de inducir inmunidad podrían variar hipotéticamente en su impacto. Añaden que China e Irán utilizan sus propias vacunas elaboradas con cepas muy atenuadas por lo que deducen que sus vacunas podrían inducir una inmunidad de corta duración.

Concluyen que el número menor de casos observados en Asia y África, continentes con gran intercambio con China, podría deberse a la inmunidad heteróloga inducida por la BCG, por lo que recomiendan que hasta que se desarrolle una vacuna para el COVID-19 podría inmunizarse a la población con la BCG.

Los tres artículos están en proceso de publicación.

Han aparecido muchas críticas y apropiadas discusiones de la comunidad científica respecto a las metodologías utilizadas en las investigaciones, donde explican que los mismos son estudios ecológicos y tienen importantes limitaciones como el número muy distinto de pruebas realizadas y yo agregaría las medidas de contención entre los países. Argumentan la necesidad de ensayos controlados para hablar de evidencias y causalidad. Sin embargo, aunque no se puede hablar de resultados eficaces, basándonos en la capacidad de producir inmunidad heteróloga que produce la vacuna BCG, estos estudios tan criticados estimularon el desarrollo de estudios más rigurosos.

Pruebas clínicas en los trabajadores de salud

En vista de estos prometedores resultados, en muchos lugares, están en trámites o se están llevando a cabo pruebas clínicas en los trabajadores de salud, médicos y enfermeras, la población de mayor riesgo por su trabajo. Por ejemplo, en Holanda – uno de los países que nunca aplicó la BCG – está por iniciarse un estudio aleatorio (vacuna/placebo) en 8 hospitales donde participaran 1.000 personas. La cabeza del estudio es el Dr. Mihai Netea, quien trabaja en la “inmunidad entrenada”, término acuñado por él cuando descubre que el sistema inmune innato puede desarrollar una memoria. Él es un investigador de la Universidad de RadBoud (Holanda) y su área de trabajo es la vacuna BCG. Él explica que la vacuna BCG no está dirigida a prevenir el coronavirus sino a estimular (boost) al sistema inmune y conferir una protección contra la enfermedad grave para que en su lugar sea leve. El objetivo del estudio es medir ausencia laboral.

Estimulado por esta idea, un equipo del Instituto Max Planck, que agrupa varias instituciones científicas principalmente en Alemania, anunció que realizarán un ensayo similar en personas mayores y trabajadores de salud utilizando una versión genéticamente modificada de la BCG que aún no ha sido probada contra la tuberculosis.

Otro ensayo igual se está realizando en Melbourne, Australia en un grupo de 4.000 médicos, enfermeras, terapistas y otros trabajadores de salud. Es un estudio controlado (vacuna/placebo) con el fin de evaluar la efectividad de la vacuna BCG contra el COVID-19. El trabajo es conducido por el Profesor Nigel Curtis del Murdoch Children Research Institute, quien ha trabajado en estudios que mostraron que la BCG reducía la cantidad viral en infecciones con virus similares a este nuevo coronavirus. El Profesor Curtis comenta: “Esperamos ver una reducción en la prevalencia y gravedad de los síntomas del COVID-19 en trabajadores de salud que hayan recibido la vacuna BCG”

Finalizaré este artículo con una entrevista que le hizo el Boston Herald a la Dra. Faustman con quien comenzamos esta reseña. En relación a los efectos fuera del objetivo de la vacuna BCG que comenzaron a aparecer hace unos 10 años, ella comenta que ha estado “apareciendo una ventaja de supervivencia contra infecciones no relacionadas”.

Agrega: “En los países que han sido muy golpeados por el coronavirus nunca han aplicado la vacuna”. “En países en donde la BCG nunca ha sido administrada o la descontinuaron hace 50 o 60 años, la mortalidad está fuera del rango” y cita a Italia y España. “Pero mirando a países como Japón, Taiwan e India, en donde sus residentes son vacunados hasta la fecha, el COVID-19 ha tenido un efecto pequeño”. “Nosotros tenemos una cepa de BCG que es extraordinariamente potente, así que estamos en el proceso de iniciar las cosas”. Ella espera comenzar los estudios el próximo mes.

En este artículo enfatizamos más en la posibilidad de la BCG para inducir protección heteróloga que en la metodología de los estudios. No creo que se pueda decir que existen evidencias sobre el efecto protector de la vacuna contra el COVID-19, pero tampoco descartar a priori de que existe una plausibilidad biológica. Hay que esperar los resultados de los ensayos clínicos que están en desarrollo.

Irene Pérez Schael