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¿Antivitamina D y Tocotrienol como un target?

La rosácea es una enfermedad de etiología multifactorial, en que coexisten un proceso inflamatorio y una mayor reactividad vascular1,2. Destacamos el rol fundamental que cumple la catelicidina entre los factores que agravan el estado inflamatorio3.

La catelicidina es un péptido antimicrobiano que forma parte del sistema inmune cutáneo, y es sintetizado por los queratinocitos, mastocitos, sebocitos y neutrófilos.

Su activación depende de la vitamina D activa. Los queratinocitos y monocitos frente a un estímulo infeccioso generan la forma activa de la vitamina D (1,25 D3). El estímulo inflamatorio, mediado por TLR2, induce la expresión de la enzima 1-a hidroxilasa ( CYP27B1) que hidroxila la 25 D3 a 1,25 D3. A su vez, ésta es el principal estímulo para la síntesis de catelicidina.

Además de su acción protectora ante infecciones virales y bacterianas, es capaz de inducir una respuesta inmune, inflamación y angiogénesis. Estudios demuestran que la función proinflamatoria de la catelicidina estaría mediada por una activación del TLR2. En animales se ha evidenciado que la deleción del gen de la catelicidina, aumenta la respuesta alérgica. Lo contrario ocurre al administrar catelicidina previa a la sensibilización, inhibiendose la activación de las células dendríticas mediada por TLR44,5.

Normalmente, en condiciones sin infección, la expresión de catelicidina es baja, en cambio, los pacientes con rosácea expresan altos niveles de catelicidina. Los pacientes con rosácea presentan los péptidos de catelicidina alterados. Esto es  producto de un proceso posttranscripcional anormal, por una actividad aumentada de las proteasas epidérmicas. Este tipo de estructura peptídica anormal sería la responsable de la inflamación, eritema y telangiectasias3.

Por otra parte, el sistema epidérmico de síntesis de vitamina D participaría también en su patogénesis. Esto es apoyado por los polimorfismos del gen de la vitamina D encontrados en pacientes con rosácea. Lo que plantea otra área del control inmunológico que ejerce la vitamina D en la piel.

Considerando estos hechos se ha sugerido la utilidad de la disminución de la catelicidina en el tratamiento de la rosácea. Como su activación depende la vitamina D, su bloqueo sería también un target  con aplicación terapéutica.

Los análogos de vitamina D, sin actividad sobre el receptor de vitamina D, inhiben la catelicidina inducida por 1,25 D3 en queratinocitos3. La respuesta positiva de los pacientes con la administración de tetraciclinas podría estar también relacionada con una disminución de catelicidinas, al inhibir a las metaloproteasas.

Otro factor que orienta a la importancia de la catelicidina en la patogénesis de la rosácea, es su rol regulador de la expresión del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF)6, que estimula la angiogénesis, además de su actividad vasodilatadora.

Smith  y col7 estudiaron su expresión en pacientes con rosácea, y observaron su expresión en la epidermis, linfocitos, monocitos y células plasmáticas, asociada a la de su receptor, en el endotelio vascular. Esto apoyaría la participación del VEGF en la rosácea.

En esta revisión planteamos también la importancia del tocotrienol como otro factor nutricional adyudante en la rosácea. Los tocotrienoles8 son compuestos de la familia de la vitamina E, que se encuentran en el aceite de palma, germen de trigo y en el grano del arroz. Se diferencian del tocoferol en la cadena unida al anillo bencénico, presentando el tocoferol una saturada, y el tocotrienol, una insaturada.

Su actividad antioxidante, hipocolesterolémica y neuroprotectora es mayor que la del tocoferol. Los tipos delta, beta y gama tienen una potente actividad antiangiogénica, a diferencia del tocoferol. Esta actividad antiangiogénica está mediada por una inhibición de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), y por una fosforilación del receptor de VEGF.

Considerando que los tocotrienoles representan un 50% de la familia natural de la vitamina E, sería interesante evaluar su utilidad terapéutica asociada a una disminución de la expresión de catelicidina en patologías con una mayor reactividad vascular, como la rosácea

 

Bibliografía

    • Honeyman J, Rosácea: Conceptos Etiopatogénicos. Rev Chil Dermatol, 2002,18 (3) 238-243.
    • Piquero M. Actualización en rosácea. Rev Chil Dermatol 2008, 24(1), 12-21.
    • Schauber J, Gallo RL Antimicrobial peptides and the skin immune defense system J Allergy Clin Immunol. 2008 Aug;122(2):261-6
    • Schauber J, Dorschner RA, Coda AB, Büchau AS, Liu PT, Kiken D, Helfrich YR, Kang S, Elalieh HZ, Steinmeyer A, Zügel U, Bikle DD, Modlin RL, Gallo RL. Injury enhances TLR2 function and antimicrobial peptide expression through a vitamin D-dependent mechanism. J Clin Invest. 2007 Mar;117(3):803-11
    • Di Nardo A, Braff MH, Taylor KR, Na C, Granstein RD, McInturff JE, Krutzik S, Modlin RL, Gallo RL Cathelicidin antimicrobial peptides block dendritic cell TLR4 activation and allergic contact sensitization. J Immunol. 2007 Feb 1;178(3):1829-34.
    • Rodríguez-Martínez S, Cancino-Diaz JC, Vargas-Zuñiga LM, Cancino-Diaz ME. LL-37 regulates the overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and c-IAP-2 in human keratinocytes Int J Dermatol. 2008 May;47(5):457-62.
    • Smith JR, Lanier VB, Braziel RM, Falkenhagen KM, White C, Rosenbaum JT. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in rosacea. Br J Ophthalmol. 2007 Feb;91(2):226-9
    • Nakagawa K, Shibata A, Yamashita S, Tsuzuki T, Kariya J, Oikawa S, Miyazawa T .In vivo angiogenesis is suppressed by unsaturated vitamin E, tocotrienol.J Nutr. 2007 Aug;137(8):1938-43

Acerca de GAETE Marcela | HONEYMAN Juan

Un comentario

  1. En Venezuela hay dos refranes que pudieran representar mi sentimiento ante la magnífica revisión que en esta oportunidad nos traen los Dres Gaete y Honeyman (lo cual se esta haciendo una constante cada vez que nos envían un artículo en su módulo de piel y nutrición): “Ahora si es verdad que se montó la gata en la batea” (Refrán que ejemplifica una situación inesperada) y el de “Como éramos pocos, parió la abuela” (también refiriéndose a algo inesperado).
    En los últimos tiempos he vertido gran interés en el estudio de la rosácea y cada vez, no solo se hace mas complejo tratar de explicar, ¿que es la rosácea?, sino enfrentarse a un paciente portador de ella e incluso tratar de compaginar las diferentes manifestaciones clínicas de la rosácea dentro de un solo saco.
    Estoy seguro que el futuro nos deparara muchas mas sorpresa en este “síndrome” como prefiero llamarlo. Gracias Marcela, Gracias Juan por colocar una piedra mas en esa estructura que poco a poco esta dejando de parecerse una torre de Babel:
    Jaime Piquero Martín
    Caracas – Venezuela

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