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Variabilidad en la sintomatología a la COVID-19: ¿alguna explicación?

A pesar del rápido y sólido conocimiento adquirido de los estudios sobre la COVID-19, el agente infectivo y sus variantes en un tiempo tan corto, todavía no hay una explicación clara y precisa de la variabilidad clínica interindividual de la sintomatología de la enfermedad en personas infectadas. Es conocido que algunas personas presentan sintomatología con efectos graves, mientras que en otras el efecto puede ser leve o asintomático, o de resistencia, particularmente en individuos altamente expuestos. Los factores que pueden influir en tal comportamiento a esta infección viral son diversos, por ejemplo factores genéticos, epigenéticos, inmunológicos, enfermedades previas de la persona infectada (comorbilidades), la edad, e incluso la composición de la microbiota entre otros.1,2,3,4  Conocer los condicionantes individuales que determinan tal variabilidad clínica abre nuevas vías para estudiar las enfermedades infecciosas y poder controlar mejor las pandemias. En este sentido, tanto la variabilidad genética del huésped como las variaciones del virus y carga viral en el momento del contagio parecen ser parámetros definitivos en la severidad de la enfermedad.

La aplicabilidad de la medicina genómica en el estudio de pandemias como la COVID-19, puede ser de gran importancia para definir y evaluar  las causas genéticas y moleculares de la infección y  la identificación de biomarcadores genéticos que nos permitan seguir la evolución de la infección y el pronostico de cada paciente, sobre todo en aquellos casos atípicos de resistencia a la enfermedad y de pacientes que presentan sintomatología con efectos graves.

Las primeras aproximaciones en estos estudios sugieren anomalías en el sistema inmune de pacientes que muestran gravedad a la infección por COVID, específicamente relacionados con errores innatos en el genoma de estos pacientes (errores congénitos monogénicos de inmunidad al SARS-CoV-2), asociados a loci (localizaciones cromosómicas) implicados en la inducción y amplificación de la inmunidad por interferones (IFN)  del tipo I. Esta observación es de gran relevancia, dada la importancia en la respuesta inicial antiviral del interferón; es conocido que la vía de los IFN tipo I es crucial en la mediación de la respuesta inmunitaria innata a las infecciones virales.

En un análisis genómico comparativo entre pacientes graves, leves o asintomáticos, se logró la identificación de 13 loci relacionados con la infección por COVID, en 8 de los cuales se identificaron mutaciones relacionados con la inducción y amplificación de los IFN tipo I dependiente de TLR3 (sensor de ARN de doble cadena: receptor tipo Toll 3)  e IRF7 (el factor 7 es un regulador de interferón) en pacientes de gravedad, no presentes en pacientes asintomáticos o con enfermedad leve. Los autores sugieren que los errores congénitos de la inmunidad de los IFN tipo I dependiente de TLR3 e IRF7 pueden ser la base de la neumonía COVID-19 potencialmente mortal en pacientes sin infección grave previa.2,5,6

Un estudio posterior, pone en evidencia la presencia de autoanticuerpos neutralizantes pre-existentes contra los IFN tipo I en personas con COVID-19 grave, no así en pacientes asintomáticos o de leves síntomas de la enfermedad. Estos auto-anticuerpos neutralizan la capacidad de los IFN de tipo I correspondientes para bloquear la infección por SARS-CoV-2.3 El estudio muestra que los errores congénitos y los autoanticuerpos dirigidos contra los interferones tipo I, representan aproximadamente el 20% de los casos críticos de COVID-19 entre las personas infectadas con SARS-CoV-2.

Estos resultados demuestran lo indispensable de la inmunidad a IFN tipo I para el control de la infección por SARS-CoV-2, mutaciones o autoanticuerpos generan condiciones apropiadas para la susceptibilidad grave de la enfermedad. Por el contrario, los determinantes genéticos e inmunológicos de la resistencia a la infección per se siguen sin conocerse.2,3,4,5,7

Como conclusión general podemos señalar que los errores innatos de inmunidad como aquellos errores congénitos de los IFN tipo I, incluidas las deficiencias autosómicas de TLR3 y TLR7, al igual que que los autoanticuerpos preexistentes que neutralizan los IFNs tipo I, se encuentran ligado a un porcentaje de pacientes criticos, lo que es indicativo de que la producción de IFN tipo I es esencial para la defensa del huésped contra el SARS-CoV-2.

Desde un punto de vista clínico, es de importancia destacar estos estudios dado la facilidad de analizar la presencia de estos autoanticuerpos neutralizantes previo a la infección, y durante las primeras etapa de la enfermedad, lo que genera una condición prioridad de vacunación para aquellas personas que presenten estos autoanticuerpos.

 

Referencias 

  1. Mendoza-León A. (2021a). Variabilidad genética y susceptibilidad a COVID-19. https://piel-l.org/blog/48768. Mendoza-León A. (2021b). Epigenética y susceptibilidad a COVID-19. https://piel-l.org/blog/49373
  2. Zhang, Q. et al. (2020). Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science 370, eabd4570 (2020).
  3. Bastard et al. (2020). Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science 370, eabd4585. DOI: 10.1126/science.abd4585
  4. Andreakos, E., Abel, L., Vinh, D.C. et al.(2022). A global effort to dissect the human genetic basis of resistance to SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol 23, 159–164. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01030-z .
  5. Zhang, Q. et al.(2022). Human genetic and immunological determinants of critical COVID-19 pneumonia. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04447-0.
  6. COVID-19 Host Genetics Initiative. (2021). Mapping the human genetic architecture of COVID-19. Nature600, 472–477. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03767-x
  7. B. Beck and I. Aksentijevich. (2020). Susceptibility to severe COVID-19. Science, 370 (6515).. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abe7591

 

 

GLOSARIO

Definición: ¿Qué es locus y loci en biologia?

Un locus (en latín, lugar; el plural es loci) es una posición fija en un cromosoma, que determina la posición de un gen o de un marcador (marcador genético). En biología, y por extensión, en computación evolutiva, se le usa para identificar posiciones de interés sobre determinadas secuencias. Una variante de la secuencia del ADN en un determinado locus se llama alelo. La lista ordenada de loci conocidos para un genoma particular se denomina mapa genético, mientras que se denomina cartografía genética al proceso de determinación del locus de un determinado carácter biológico. https://es.wikipedia.org/wiki/Locus 

 

Imagen es escultura de un coronavirus ubicada en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM, México. Licencia CC BY-SA 4.0

Acerca de Alexis Mendoza-León

Alexis Mendoza-León, PhD. Venezolano, UCVista, Biólogo

3 comentarios

  1. Excelente reseña y explicación clara sobre el IFN tipo I , vale recordar que parte del conocimiento de esta gran conclusión nos la dieron los mismos pacientes , niños adolescentes y jóvenes menores de 30 años ,en quienes la perniosis like fue la manifestación clínica más frecuente y al final se concluyó que esos pacientes tenian niveles elevados de IFN tipo I , donde la respuesta inmunológica era mucho más efectiva y equilibrada evitando la sintomatología completa de la enfermedad .
    Aún me siguen quedando muchas dudas de la variabilidad en la sintomatología en cada ser humano , no hay explicación aún porque a unos les da anosmia . a otros ageusia y a otros no , por ejemplo , por comentar algo tan sencillo, o porque algunos hacen long covid y otros no??? Muchas preguntas nos quedan aún la duda , esperemos que la ciencia nos de pronto las respuestas!!

  2. Excelente reseña y explicación fácil de digerir de IFN tipo I , y es importante recordar que los que nos dieron las primeras luces para pensar en ello . fueron nuestros pacientes niños , adolescentes y adultos menores de 30 años quienes tuvieron como manifestación más frecuente la Perniosis like y no la enfermedad florida del covid 19 , y luego se concluyó que la razón fue que tenían niveles elevados de IFN tipo I que fortalecía su respuesta inmunitaria haciéndola eficaz y equilibrada . Yo diría se trata de variabilidad en la gravedad , mas no en la sintomatología porque aún no se sabe porque a unos nos da ageusia y a otros anosmia por un sencillo ejemplo , o porque unos desarrollan un long covid y otros no .. esperemos la ciencia nos de respuestas pronto!

    • Alexis Mendoza-León

      Gracias Eliana por tan acertado comentario. La pregunta sigue en el tapete ya que varios son los elementos involucrados, por ejeemplo en una próxima entrega trataré de dar evidencias de la importancia de algunas expresiones genéticas particulares. Queda claro la importancia de la ciencia y la interrelación de las diferentes áreas de investigación

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