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Apuntes de Conferencia “Isotretinoina 30 años después”

Apuntes de Conferencia “Isotretinoina 30 años después”. Conferencista Prof. Dr. John Strauss Jornada anual de Dermatología Darier. 24 – 26 de Junio Puerto Vallarta México

Isotretinoina, mi conocimiento sobre el medicamento empieza en 1977 y en 1978 en la universidad de Iowa se realiza el primer trabajo que demuestra su acción sobre la glándula sebácea

– En Septiembre de 1982 aparece la isotretinoina para su uso clínico

– Junio- Julio de 1983 primer caso de teratogenicidad

– Noviembre 2002 se abre la comercializacion a otros laboratorios fuera de Roche

– Junio 2009 Roche descontinua la producción de Accutane en USA

Las causas de haberlo descontinuado serían:

– Disminucion de ventas por la profusion de copias (Roche solo tiene 4% del mercado americano)

– Aumento de los casos de teratogenicidad ya que entraron a comercializarla laboratorios que no llevaban la farmacovigilancia

– Costos del programa de famacovigilancia soportado en gran parte por laboratorios Roche

¿Por qué funciona la isotretinoina?

– Actua sobre la anormal queratinacion

– Disminucion de la glandula sebacea

– Disminucion de la multiplicación del P. acnes

– Acción antinflamatoria

Indicaciones

– Acne nodular recalcitrante

– Acne inflamatorio resistente en particular asociado a cicatrices

– Pacientes en los que no puede omitirse la terapia sistemica

– En la practica también se usa en acne no nodular. En acne solo comedonico no responde muy bien al uso de Roaccutan

Dosis:

– USA: 0.5 – 2 mg/Kg/dia por 20 semanas

– Europa; 100 – 150 mg /Kg total

Tips

– En espalda y tronco La respuesta es mas lenta

– Baja dosis diaria y total produce mas recidivas

– Debe tomarse con los alimentos para incrementar el efecto del tratamiento

– Debe haber queilitis para confirmar que el medicamento esta llegando a la piel

– Comenzar el primer mes con dosis baja para evitar el “flare up” y por ende la cicatriz

Efectos adversos. Debe tomarse en cuenta

– Anomalias en el feto: Aunque la tasa de embarazo esta disminuida en USA. Esta aumentando el numero de mujeres entre 12 y 49 años que toman isotretinoina. Recordar que entre los 14 y 72 dias es que la isotretinoina tiene mas riesgo de producidor orgnogenicidad en el embrion

– Eventos psiquiatricos: 16- 20% de los adolescentes entre 12 y 18 años son depresivos. No esta reportado ningun trabajo que diga que la isotretinoina aumente este porcentaje. Leer trabajo Arch Dermatol 2000; 136: 1231- 1236

– Problemas gastrointestinales: Los casos de Enf de Crohn o colitis ulcerativa reportados no presentan conexión directa con la isotretinoina

Cual es el futuro?

IPLEDGE: ¿ Podra mantener el programa?

Debe pensarse en la fórmula micronizada de la isotretinoina que disminuiria dosis y tiempo

Literatura recomendada: Lineamientos del acne publicado en JAAD en

2008 ” Guidelines for treating acne with isotretinoin”


Acerca de Minerva Gómez

Dermatóloga. Doctorado en Medicina por la UANL. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores nivel II. Jefe de Enseñanza de Posgrado, Servicio de Dermatología Hospital Universitario UANL Monterrey, NL, México. Profesor Titular del Curso de Tricología para Residentes del Hospital Universitario UANL. Actualmente cursando el Master Internacional de Tricología y Trasplante Capilar por la Universidad de Alcalá de Henares, España

8 comentarios

  1. Hay varios aspectos sobre la utilización de la isotretinoina ( ISO), indicada para los casos de acné severo pápulo-nódulo-quísticos que siempre me han llamado la atención, sin que por ello deje de reconocer los efectos beneficiosos de la droga en algunos casos recalcitrantes rebeldes a la terapia convencional, el cual he podido corroborar en los pacientes a quienes se la he indicado, no obstante sus múltiples efectos secundarios, afortunadamente dependiente de las dosis y el tiempo de su utilización.

    He podido comprobar, de acuerdo a lo publicado en la literatura, que un alto número de efectos adversos, como son sus efectos sobre el perfil lipídico, las alteraciones enzimáticas, y alteraciones sanguíneas como neutropenia, anemia, tromocitopenia /y o trombosis, aumento de la VSG, la hiperuricemia y un sin número de alteraciones a nivel cutáneo y sistémico, son afortunadamente reversibles ajustando la dosis del medicamento y regulando el tiempo de prescripción.

    Entre los efectos adversos se encuentran las alteraciones en la esfera psiquiátrica, que es el tópico que quería tocar, a pesar que se estima que entre un 16- 20% de los adolescentes entre 12 y 18 años son depresivos.

    Entre 1982 y Dic. de 2002, el AERS (Sistema de Informes de Efectos Adversos) de la FDA refirió 3.104 reportes de efectos adversos psiquiátricos atribuido a la ISO, incluyendo 173 suicidios. Además se han reportado desórdenes de pánico (muy escasos casos reportados), pseudotumor cerebral asociado al uso de tetraciclinas, depresión, convulsiones, episodios psicóticos, desórdenes del comportamiento, conductas agresivas y /o violentas intentos de suicidio y suicidios consumados, incluyendo alteraciones de la esfera emocional como: tristeza, desesperanza, sentimiento de culpa, baja autoestima y desasociego.

    En muchos de ellos no se ha podido demostrar un factor de causalidad directa, no obstante la existencia en el cerebro de receptores retinoides, en concordancia con el hecho de que la piel y el SNC derivan embriológicamente de la capa de células ectodérmicas. Pero hay la posibilidad de que exista un sustrato previo genético o familiar, contentivo de algunas de estas afecciones, que haga de estas personas más suceptibles a los efectos de la droga a nivel del tejido cerebral.

    Todavía está fresco en la memoria de los norteamericanos, el episodio del joven Charles Bishop de 15 años de edad quien estrelló una avioneta en el año 2003, contra un rascacielos de Tampa. A éste joven se le había prescrito ISO para la misma época, sospechándose que le provocó depresión y tendencia al suicidio, según hemos referido como efecto secundario de la droga. No obstante, según el Washington Post, se ha hecho conocer al menos dos intentos de suicidio de los padres de Bishop, antes que éste naciera.

    Por otra parte, se da la curiosa paradoja que con el tratamiento de la ISO, al mejorar el cuadro cutáneo, a su vez se mejora la depresión y la ansiedad que suele acompañar a este grupo de pacientes.

    Me gustaría conocer según la casuística de los ponentes, su opinión sobre este tópico, que considero una arista adversa importante en el tratamiento con ISO.

    Un saludo cordial
    Dr. Guillermo Planas Girón
    Caracas-Venezuela

  2. Guillermo
    Tocastes quizas el efecto adverso de la isotretinoina que menos ha sido explorado a fondo
    En la charla recientemente escuchada a uno de los investigadores que mas ha publicado en acne, especialmente isotretinoina, ( John Strauss) él se refiere a tres grandes efectos adversos que amerito hablar de ellos: la teratogenicidad, los cambios gastroenterologicos y la posible depresion mayor de la isotretinoina.
    De este último tome algunos apuntes al aire que no aparecen en el texto del resumen:
    “Hay un estudio realizado utilizando PET que refieren que la isotretinoina produce alteraciones en la masa encefalica”
    “No hay un número de casos reportados de depresión en pacientes tomando isotretinoin, mas que lo esperado”
    “Hay una diferencia entre los casos reportados y los esperados”
    “No hay trabajos epidemiologicos que puedan ponderar lo anterior”
    “ En un articulo publicado en Arch of Dermatology 2000;136:1231- 1236 hubo equivalencia a nivel de depresion entre los pacientes con acne tratados con Isotretinoina y los tratados con antibioticos orales”

    Personalmente en un trabajo que tutoree a mi hija en la maestria de Psicologia clínica “ Evaluacion de sintomas depresivos y ansiosos en pacientes con acne en tratamiento con isotretinoina” se afirmo que pareciera que la droga se relaciona con síntomas depresivos mas no ansiosos. El trabajo concluye “las conclusiones que aquí se presentan están circunscritas a la presente investigación y a sus objetivos, igualmente de tipo preliminar ya que debe ampliarse la casuística ( Esta fue de 213 pacientes)

  3. Gracias Jaime por tu respuesta. Lo que me queda claro es que:

    1) Existe un estudio, cuya referencia te agradezco, que “ha comprobado que la ISO, produce alteraciones en la masa encefálica”, lo que no me sorprende, considerando que los adultos jóvenes, deben poseer los mismos receptores retinoides que tal vez tengan los embriones y los fetos en vías de desarrollo. Ahora bien.. qué tipo de alteraciones, considerando la irreversibilidad del daño orgánico cerebral ?.

    2) La premisa: “No hay un número de casos reportados de depresión en pacientes tomando ISO, mas que lo esperado”, me parece un tanto ambigua. Reconoce implícitamente que la droga realmente produce casos de depresión, y según el grado y severidad de este efecto adverso, -tal vez tomando en consideración la textura cerebral del paciente y su terreno hereditario y familar- el suicidio puede ser una consecuencia lógica. Ahora bien, cuáles casos son los que seguiran ese desenlace lamentable, es un campo que pertenece al mundo de la psiquiatría y sus especialistas.

    3) En la falta de investigación epidemiológica, si estamos de acuerdo. Habrá que atender con mayor interés y con una mayor casuística, estos aspectos psiquiátricos a que nos referimos.

    Un saludo cordial
    Dr. Guillermo Planas Girón
    Ccs-Vzla

  4. Me preocupa mucho dos cosas:
    1- Venta de copias con recipes de no dermatologos.
    2- Mas me preocupa, venta de copias, sin recipes!!!. Lo estoy viendo mucho Jaime!! Que se puede hacer??
    Raquel Ramos

  5. Guillermo
    El texto de los apuntes de la conferencia son los que escribí en el modulo, luego ante tu comentario te envié “apuntes al aire” como expresé en mi comentario. En mis apuntes al aire copié eso, pero como tu bien dices son palabras al viento.
    Lo de las alteraciones en la masa encefalica y lo de que no hay mas casos que lo esperado, tómalo como anecdótico, ya que habría que confirmarlo
    Raquel: Esa es la gran verdad. ¿ que sera de la profusion de isotretinoinas?

  6. Muy estimados:
    Vemos como casi 30 años después este fármaco sigue causando controversias.
    Ya escuchábamos hace unos días decir al Dr. Strauss “RIP” a accutane, marca que Roche decide retirar del mercado por cuestiones económicas.
    ya pasamos del miedo al “libertinaje” en lo que respecta a su prescripción.
    Considero que lo adecuado es que quien prescriba este medicamento CONOZCA PERFECTAMENTE su farmacología y posibles efectos adversos a corto, mediano y largo plazo, revisando la literatura basada en la evidencia y pueda hacer un balance al prescribir esta maravillosa droga para los casos severos de acné.
    Saludos afectuosos de México

    Dra. Minerva Gómez Flores
    Academia Mexicana de Dermatología, A.C.
    Presidenta
    Filadelfia 119 Penthouse Col. Nápoles

  7. Para ampliar el conocimiento de esta nueva arma contra el acné recomiendo el articulo del Am J Clin Dermatol 2009 10(4): 221- 237
    Dapsone 5% Gel A Review of its Efficacy and Safety in the Treatment of Acne Vulgaris
    Stotland, M.; Shalita, A.R.; Kissling, R.F
    Dapsone, a synthetic sulfone that has been available for over 60 years, has been used to treat a myriad of cutaneous disorders. Prior to the general acceptance of isotretinoin, oral dapsone had been reported to be effective in the treatment of nodulocystic acne. However, the potential for systemic toxicity prevented its widespread adoption in the treatment of acne. For many years scientists explored the possibility of developing a topical formulation of dapsone for the treatment of acne in the hope of minimizing the adverse hematologic effects of oral dapsone. Such a formulation had been unavailable until recently. Dapsone 5% gel (Aczone (TM)) was recently developed to treat acne vulgaris. This topical formulation was approved in the US based on two randomized, vehicle-controlled studies. A 12-month, open-label study was also conducted to assess the safety and efficacy of topical dapsone over the long term. Finally, two open-label phase I pharmacokinetic studies were conducted to evaluate the systemic absorption of topical dapsone compared with oral dapsone. This article reports the results of these studies, which show a reduction in acne lesion count comparable to those observed in clinical trials of other approved topical acne therapies. With regard to safety, the studies demonstrated that the concentrations of dapsone and N-acetyl dapsone remain low and do not accumulate over time once steady state is reached. Of the total of 50 patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency in all the studies, only two experienced a drop in hemoglobin levels, and those shifts in values were consistent with fluctuations observed for other study participants. A recent Study evaluating the risk of hemolysis in patients with G6PD deficiency found topical dapsone 5% gel to be safe to use in this patient population. Based on the observations noted in the above-mentioned studies, we conclude that topical dapsone 5% gel is safe and effective in the treatment of acne vulgaris

  8. Juan Antonio Chassaigne

    (BMJ) Isotretinoína, acné y conducta suicida: la cara oculta de la luna

    Los medicamentos de especial control médico (ECM) están regulados en España por la Orden de 13 de mayo de 1.985 sobre medicamentos sometidos a especial control médico en su prescripción y utilización, que los define como medicamentos de gran eficacia para sus indicaciones, pero que pueden originar efectos adversos muy graves. La Orden establece el listado de los medicamentos considerados de ECM, aunque podemos encontrar un listado actualizado en la web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Este tipo de medicamentos, de prescripción médica restringida (art. 24.3.c del R.D. 1345/2007), están sometidos a visado de inspección previo a la dispensación (art. 2.1.3 del R.D.618/2007) y no son sustituibles por el farmacéutico (Disposición adicional segunda de la Orden 2874/2007) . Uno de los medicamentos de ECM más conocidos es la isotretinoína, cuyo antiguo nombre comercial (Roaccután) forma parte de ese grupo de marcas que no podemos despegarnos de las meninges. A propósito de la isotretinoína, también conocida como ácido 13-cis retinoico ha aparecido en la sección Research del British Medical Journal un interesante artículo titulado Association of suicide attempts with acne and treatment with isotretinoin: retrospective Swedish cohort study cuyo objetivo ha sido evaluar el riesgo de conducta suicida en los pacientes tratados con dicho fármaco para el acné grave antes, durante y después del tratamiento. Interesante asunto éste de la conducta suicida asociada a isotretinoína y acné. ¿Qué fue antes, el huevo o la gallina? Algunos dicen que el huevo, pues los dinosaurios ya eran ovíparos. Pero dejando la Zoología al margen, vamos a ver si este estudio nos aclara el dilema…

    Metodología: estudio de cohortes retrospectivo realizado en Suecia con pacientes a los que se les prescribió isotretinoína entre 1.980-90 para tratar el acné grave y que tenían al inicio del tratamiento entre 15-49 años (n=5.756; 63% varones; edad media 22,3 años en varones y 27,1 años en mujeres). La duración media del tratamiento fue ?6 meses. La realización del estudio fue posible porque, al no estar comercializada la isotretinoína en Suecia, se encuentra disponible como medicamento de uso compasivo y existe un registro de pacientes, a partir del cual se obtuvo la cohorte estudiada. La variable de resultado principal fue la tasa estandarizada de suicidios (número personas observadas partido por el número de intentos de suicidios estandarizado por edad, sexo y año) calculado 3 años antes y hasta 15 después de finalizar los tratamientos.

    Resultados: entre 1.980-2.001, 128 pacientes (2,2%) fueron dados de alta con al menos un intento de suicidio (1,9% varones vs 2,7% mujeres). Durante el año anterior al tratamiento, la tasa estandarizada de intentos de suicidio se incrementó -incluyendo los intentos repetidos- (1,57; IC95% 0,86-2,63). Durante los 6 meses de tratamiento fue de 1,78 (1,04-2,85) para todos los intentos (primeros intentos y repeticiones). A los 3 años de finalizar el tratamiento, el número de intentos fue similar al esperado y continuó así durante los 15 años de seguimiento. De los 32 pacientes que tuvieron su primer intento de suicidio antes de iniciar el tratamiento, 12 (38%) tuvieron un nuevo intento o un suicidio consumado posteriormente. Por otra parte, 10 (71%) de los 14 que realizaron el primer intento de suicidio en los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento, lo intentaron de nuevo o lo consumaron durante el seguimiento. El NNH para un primer intento de suicidio adicional, fue de 2.300 nuevos tratamientos de 6 meses de duración /año y de 5.000 para registrar un intento repetido.

    Conclusión de los autores: se detectó un incremento claro del riesgo de intento de suicidio durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento con isotretinoína, lo que es motivo para realizar un seguimiento estrecho de los pacientes con conducta suicida hasta 1 año después de la finalización del mismo. Sin embargo, el riesgo de intento de suicidio ya estaba incrementado antes del tratamiento, por lo que no se puede establecer que el tratamiento con isotretinoína sea un factor de riesgo adicional. Como los pacientes con un historial de intentos de suicidio previo al tratamiento experimentaron nuevos intentos en menor proporción que aquéllos cuya conducta suicida comenzó con el tratamiento con isotretinoína, no se debe negar dicho tratamiento a los pacientes con acné grave sólo por tener un historial personal de intentos de suicidio.

    Fuente de financiación: Swedish Research Council

    Comentario: como señala el editorial que acompaña este estudio, varias investigaciones han intentado establecer si existe relación entre el tratamiento con isotretinoína y suicidio. Sus resultados, han sido conflictivos. Y a ello hay que añadir que hay estudios que asocian acné a diversos trastornos psiquiátricos, incluida la depresión y la conducta suicida. Con estos antecedentes, el estudio de hoy es una estupenda ocasión de intentar liquidar este área de incertidumbre. Para ello los autores, partiendo hábilmente de los registros existentes en Suecia para dispensarizar la isotretinoína, captaron una cohorte de pacientes en los que se estudió la conducta suicida desde 3 años antes de iniciar el tratamiento hasta 15 años después de su finalización. La principal conclusión fue que, efectivamente, el riesgo de intento de suicidio se incrementa en los que toman isotretinoína, alcanzándose un pico en los meses siguientes al inicio del tratamiento. Como el estudio es observacional, no podemos establecer una relación de causalidad. A esto hemos de sumarle otro hecho interesante: el riesgo de suicidio ya estaba aumentado en el período de observación anterior al inicio del tratamiento. Por tanto ¿qué motiva el incremento de las conductas suicidas? ¿el acné o la isotretinoína? Si hay algo claro en esta historia, es que no lo sabemos, aunque este problema viene recogido en la ficha técnica del medicamento. Lo que sí sabemos es que el acné (hablamos de acné grave) no es una patología banal. Y que algunos pacientes, debido a la enfermedad o a su tratamiento, están en riesgo cierto de suicidarse o, al menos, intentarlo.

    El mensaje para los clínicos es claro: durante y tras la finalización del tratamiento, estos pacientes son candidatos a un cribado para descartar una depresión y la existencia de una conducta suicida (ideación suicida o intentos de autolisis). Esto es particularmente relevante en el caso de las mujeres, si el tratamiento fracasa o si concurren factores psicosociales de riesgo. Si a algún médico de familia se le pasa por la cabeza que esto es responsabilidad del dermatólogo de turno, pensamos que se equivoca. Una enseñanza más de este estudio es que la colaboración entre los dos niveles asistenciales puede evitar problemas desagradables y, sobre todo, prevenibles. Efectivamente, el dermatólogo es el responsable del inicio y seguimiento del tratamiento. Pero estos pacientes suelen ser jóvenes viejos conocidos de su médico de cabecera, quien puede tener las claves para detectar a aquéllos con mayor riesgo. Y haciendo de nexo de unión entre ambos, el FAP, que en algunas comunidades autónomas es el responsable del visado de las recetas de estos productos y que es un observador privilegiado del desarrollo de los tratamientos. ¿Trabajo administrativo? Totalmente. Pero con utilidad clínica, la poco de iniciativa que tengamos.

    Fuente: Blog de El Rincón de Sísifo

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