El Inflamasoma: un complejo multiproteico relacionado con la respuesta inmune.

Los organismos eucariotas han desarrollado una variedad de mecanismos de defensa que permiten detectar, remover y destruir organismos infecciosos. La identificación y control de una infección, se debe inicialmente a la inmunidad  innata donde la familia de receptores de membrana llamados TLR (del inglés: Toll-like receptor family) juegan un papel determinante como sensores extracelulares de macromoléculas tales como lipofosfopolisacaridos (LPS), flagelina, ácidos nucleicos, etc.¹ Recientemente, se han identificados otros sensores comprometidos con la respuesta inmunológica innata, la familia NLRs (del inglés: The Nucleotide-binding oligomerization domain like-receptors and Leucin-rich repeat); estas macromoléculas son sensores intracelulares de señales de peligro producidas en respuesta a componentes patogénicos. Como sensores inmunológicos, las proteínas NLR no son únicas de humanos y ratones; las plantas tienen proteínas parecidas llamadas proteínas R que ejercen una función similar. ²

La familia de proteínas NLR consta  de varios miembros, representados tanto en el genoma de ratones como el de humanos, con una estructura particular definida por tres dominios: a. un dominio central de enlazamiento de nucleótidos que media la oligomerización (llamado NOD o NACH); b. un dominio N terminal variable (CARD: dominio de reclutamiento de caspasa que define a la familia NLRC; o PYD: dominio de pirinas que define a la familia NLRP; o BIR: repetición IAP de Bacuolovirus), y c. un dominio C terminal rico en repeticiones de leucina (LRR), e importante en la detección de señales moleculares asociadas a patógenos. La plataforma molecular conformada por estas proteínas NLR, asociada al adaptador molecular ASC (del inglés: apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) determina un complejo multiproteíco que se conoce como inflamosoma. ^2,3,4 La molécula efectora del inflamosoma es una cisteína proteasa, caspasa-1, cuya activación promueve el procesamiento y secreción de citoquinas proinflamatorias fundamentales, tales como IL-b1, IL-18 e IL-33.^4,5 Esta caspasa a diferencia de otras tales como las caspasas 3, 8 y 9, no parece estar relacionada con los procesos de apoptosis, sin embargo, es crítica en procesos inflamatorios.⁶

La primera proteína NLR que definió el concepto de inflamasoma en humanos fue la NRLP1; posteriormente, se han definido los inflamasomas NALP3, conocido como cryopirina, y NLRC4 cuya activación requiere como estimulo un sistema de secreción bacteriano tipo III o IV relacionado con la formación de poros en la membrana del hospedador.^7,8,9 Los mecanismos de activación de caspasa-1 por parte de diferentes tipos de inflamasomas, que conllevan a la inducción y secreción de IL-1b, muestran una gran diversidad  y complejidad, e incluyen entre otros la muerte celular programada por procesos proinflamatorios (Piroptosis), restricción de la replicación por ej. bacteriana, etc.¹⁰

De gran interés ha sido el establecimiento de la relación de la familia NLRs con enfermedades inflamatorias humanas.⁷ Tal investigación ha permitido la identificación de genes particulares y la definición de interrelaciones proteína-proteína que conforman complejos multiproteícos donde miembros de la familia NLR tienen una participación fundamental.^3,4 La definición del inflamasoma, sus características estructurales y funcionales han permitido asociar mutaciones en genes de proteínas NLR particulares a desordenes inflamatorios humanos como vitíligo (mutación en el gen NPL1), síndrome Muckle-Wells (mutación en el gen NPL3), la enfermedad de Crohn, la gota, la asbestosis y la enfermedad de Alzheimer entre otras.^7,8 El tratamiento de pacientes con algunas de estas enfermedades con antagonistas de receptores IL-1 revierte los síntomas clínicos, sugiriendo una relación causa efecto entre la producción de IL-1b y la enfermedad.⁸ Recientemente, se han encontrado evidencias de una estrecha relación entre inflamasomas y desordenes metabólicos como obesidad y diabetes tipo 2.^11,12

Determinar el rol del inflamasoma en estas enfermedades es de gran importancia en el desarrollo de terapias apropiadas y en el conocimiento de los mecanismos que modulan los procesos inflamatorios.

 

Referencias

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