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El Inflamasoma: un complejo multiproteico relacionado con la respuesta inmune.

Los organismos eucariotas han desarrollado una variedad de mecanismos de defensa que permiten detectar, remover y destruir organismos infecciosos. La identificación y control de una infección, se debe inicialmente a la inmunidad  innata donde la familia de receptores de membrana llamados TLR (del inglés: Toll-like receptor family) juegan un papel determinante como sensores extracelulares de macromoléculas tales como lipofosfopolisacaridos (LPS), flagelina, ácidos nucleicos, etc.1 Recientemente, se han identificados otros sensores comprometidos con la respuesta inmunológica innata, la familia NLRs (del inglés: The Nucleotide-binding oligomerization domain like-receptors and Leucin-rich repeat); estas macromoléculas son sensores intracelulares de señales de peligro producidas en respuesta a componentes patogénicos. Como sensores inmunológicos, las proteínas NLR no son únicas de humanos y ratones; las plantas tienen proteínas parecidas llamadas proteínas R que ejercen una función similar. 2

La familia de proteínas NLR consta  de varios miembros, representados tanto en el genoma de ratones como el de humanos, con una estructura particular definida por tres dominios: a. un dominio central de enlazamiento de nucleótidos que media la oligomerización (llamado NOD o NACH); b. un dominio N terminal variable (CARD: dominio de reclutamiento de caspasa que define a la familia NLRC; o PYD: dominio de pirinas que define a la familia NLRP; o BIR: repetición IAP de Bacuolovirus), y c. un dominio C terminal rico en repeticiones de leucina (LRR), e importante en la detección de señales moleculares asociadas a patógenos. La plataforma molecular conformada por estas proteínas NLR, asociada al adaptador molecular ASC (del inglés: apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) determina un complejo multiproteíco que se conoce como inflamosoma. 2,3,4 La molécula efectora del inflamosoma es una cisteína proteasa, caspasa-1, cuya activación promueve el procesamiento y secreción de citoquinas proinflamatorias fundamentales, tales como IL-b1, IL-18 e IL-33.4,5 Esta caspasa a diferencia de otras tales como las caspasas 3, 8 y 9, no parece estar relacionada con los procesos de apoptosis, sin embargo, es crítica en procesos inflamatorios.6

La primera proteína NLR que definió el concepto de inflamasoma en humanos fue la NRLP1; posteriormente, se han definido los inflamasomas NALP3, conocido como cryopirina, y NLRC4 cuya activación requiere como estimulo un sistema de secreción bacteriano tipo III o IV relacionado con la formación de poros en la membrana del hospedador.7,8,9 Los mecanismos de activación de caspasa-1 por parte de diferentes tipos de inflamasomas, que conllevan a la inducción y secreción de IL-1b, muestran una gran diversidad  y complejidad, e incluyen entre otros la muerte celular programada por procesos proinflamatorios (Piroptosis), restricción de la replicación por ej. bacteriana, etc.10

De gran interés ha sido el establecimiento de la relación de la familia NLRs con enfermedades inflamatorias humanas.7 Tal investigación ha permitido la identificación de genes particulares y la definición de interrelaciones proteína-proteína que conforman complejos multiproteícos donde miembros de la familia NLR tienen una participación fundamental.3,4 La definición del inflamasoma, sus características estructurales y funcionales han permitido asociar mutaciones en genes de proteínas NLR particulares a desordenes inflamatorios humanos como vitíligo (mutación en el gen NPL1), síndrome Muckle-Wells (mutación en el gen NPL3), la enfermedad de Crohn, la gota, la asbestosis y la enfermedad de Alzheimer entre otras.7,8 El tratamiento de pacientes con algunas de estas enfermedades con antagonistas de receptores IL-1 revierte los síntomas clínicos, sugiriendo una relación causa efecto entre la producción de IL-1b y la enfermedad.8 Recientemente, se han encontrado evidencias de una estrecha relación entre inflamasomas y desordenes metabólicos como obesidad y diabetes tipo 2.11,12

Determinar el rol del inflamasoma en estas enfermedades es de gran importancia en el desarrollo de terapias apropiadas y en el conocimiento de los mecanismos que modulan los procesos inflamatorios.

 

Referencias

  1. Ishii et al. 2008. Cell Host Microbe 3:352-363 http://alturl.com/nhqdr
  2. Martinon et al. 2009. Annu Rev Immunol 27:229-265

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  2. Verma et al. 2008. Arthritis and Rheumatism 58:888-894

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.23286/pdf

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http://www.nature.com/nri/journal/v11/n3/abs/nri2936.html

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http://www.nature.com/ni/journal/v12/n5/full/ni.2028.html

Acerca de Alexis Mendoza-León

Alexis Mendoza-León, PhD. Venezolano, UCVista, Biólogo

Un comentario

  1. Luz Bettina Villalobos

    Dr. Mendoza-León, realmente lo que da a conocer en este artículo sobre las intimidades del proceso inflamatorio, podría explicar ciertamente la cronicidad de respuestas inflamatorias como es el caso de Helicobacter pylori, donde la variabilidad de sus genotipos implica respuestas inmunes diferentes, que inclusive causan más daño que la infección en si. Valiosa información y sobre todo muy estimulante para futuros trabajos de investigación además de una revisión constante del tema.

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