Ventana Molecular: Genómica Cardiovascular: Novedades

Alexis Mendoza-León, PhD. Email: [email protected]

Los rápidos avances tecnológicos en la secuenciación del genoma humano en la última década1 y el uso de la información generada en estudios de asociación genética (GWAS: Genome-Wide Association Studies) en la evaluación de la variabilidad genética de genes específicos relacionados con enfermedades particulares han tenido un gran impacto en la identificación de factores genéticos de riesgo en enfermedades complejas tales como las enfermedades cardiovasculares (CVD: cardiovascular disease).2

Las CVD son reconocidas como un grave problema de salud a nivel mundial, con una alta tasa de mortalidad, y se encuentran asociadas a múltiples factores, tales como desórdenes mendelianos, por ej. aneurisma aórtico, algunas cardiomiopatías, historia familiar, variabilidad genética y diferentes factores de riesgo como (hipertensión, hipercolesterolemia, variación lipídica), etc.3,4 Dado que las CVD son enfermedades poligenéticas, más de un gen y sus variantes están asociados a ellas, existiendo además importantes factores de riesgo y estados sub-clínicos de la enfermedad, uno de los enfoques más importantes ha sido la aplicabilidad de la genómica para la identificación de marcadores apropiados en el diagnóstico de estas enfermedades, y la identificación y validación de potenciales blancos genéticos que permitan el desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de estas patologías.2

En un estudio de asociación genética en individuos de descendencia europea, en el que se evaluaron variantes genéticas de factores de riesgo heredables, se identificaron 30 loci genéticos que contribuyen a la variabilidad en las concentraciones de lípidos del plasma entre individuos, incluyendo niveles de colesterol, LDL-colesterol, HDL-colesterol y triglicéridos.4,5 Recientemente se identificaron 95 loci relacionados con los lípidos de la sangre que muestran variabilidad genética entre las poblaciones estudiadas, 59 de ellos no descrito previamente, y se demuestra que tal variabilidad es producto de mutaciones simples de nucleótidos (SNPs).6 Resultados similares se demuestran en individuos con descendencia del este y sur asiático y en menor proporción en individuos con descendencia afro-americana.7 Otros estudios han permitido la identificación de nuevos loci relacionados con la regulación de la presión sanguínea en humanos.8 Las implicaciones de estos estudios son determinantes en la identificación de las causas biológicas que ocasionan estas CVD, los diversos factores de riesgo, y su potencial en el mejoramiento en la terapia y prevención de estas enfermedades. Se ha demostrado la implicación directa de genes particulares con la presencia o no de CVD; están en progreso estudios clínicos para determinar la aplicabilidad de estos resultados.2,6

Los enfoques genómicos para el desarrollo de nuevas drogas en la terapéutica de las CVD también se han visto limitados, entre otras causas, debido a la no identificación de blancos apropiados y la ausencia de modelos que permitan la validación de drogas potenciales.9 En otro contexto, la identificación de genes con herencia mendeliana relacionados con enfermedades particulares ha sido de gran importancia; en el caso de las CVD, el mejor ejemplo está representado por el desarrollo de las estatinas como drogas anti-ateroescleróticas, cuyo blanco de acción es la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA), limitante de la biosíntesis de colesterol. 10           

Un enfoque integral a través de la biología de sistema (Systems Biology) puede ser muy promisorio ya que permitirá la integración de la información obtenida de estudios tales como los de asociación genética (GWAS), identificación de diversas variantes genéticas (SNPs) y estudios funcionales, entre otros; a su vez permitirá una definición integral de las rutas biológicas que determinan estas enfermedades. De igual manera, la identificación y selección de biomarcadores apropiados pudiesen definir inequívocamente a pacientes con propensión a tener CVD. La definición y comprensión de los mecanismos biológicos que rigen las CVD será de gran importancia en la identificación de blancos terapéuticos apropiados para implementación de terapias eficientes y desarrollo de una medicina personalizada para estas enfermedades.

Este enfoque es tanto más promisorio en cuanto que las técnicas actuales permiten secuenciar un genoma en un tiempo muy corto. Esto significa que en un futuro no lejano, la comparación de secuencias de un gran número de genomas y su relación con diversos factores de riesgo, nos permitirá una mejor aproximación a las causas fenotípicas y genotípicas de las CVD.

Referencias

1.    BIO-IT. Mayo-Junio 2011. www.bio-itworld.com p.10
2.    O’Donnell ChJ and Nabel G. (2011). N Engl J Med 365:2098-109. http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra1105239
3.    Arnett DK et al. (2007). Circulation 115: 2878-2901. http://circ.ahajournals.org/content/115/22/2878.full.pdf+html
4.    Chasman D et al. (2009). PLoS Genet 5, e1000730.  http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1000730
5.    Wallace C et al. (2008). Am J Hum Genet 82:139-149. http://pdn.sciencedirect.com/science?_ob=MiamiImageURL&_cid=276895&_user=4061346&_pii=S0002929707000262&_check=y&_coverDate=2008-01-10&view=c&_gw=y&wchp=
6.    Teslovich TM et al. (2010). Nature 466:707-713. http://www.nature.com/nature/journal/v466/n7307/full/nature09270.html
7.    Lettre G et al. (2011). PLoS Genet 7, e1001300. http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1001300
8.    The International Consortium for Blood Pressure GWAS. (2011). Nature 478:103-9. http://www.sph.umich.edu/csg/abecasis/publications/21909115.html
9.    Plump AS and Lum PY. (2009). J Am College Cardiol 53:1089-1100. http://content.onlinejacc.org/cgi/reprint/53/13/1089.pdf
10.    Baigent C et al. (2005). Lancet 366:1267-78. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(05)67394-1/fulltext

Imagen de Sebastian Kaulitzki tomada de Science Daily