PIEL-L Latinoamericana Publicacion periodica en dermatologia | Fundada en 1998
Los avances obtenidos a través del proyecto genoma humano y sus extensiones1, al igual que la aplicabilidad de tecnología de alta eficiencia, como por ej. el análisis de microarreglos2, en la evaluación de la expresión genética de cualquier tipo celular, por ej. células neoplásicas, han sido de gran ayuda en la generación del conocimiento necesario para entender y poder establecer las bases genéticas del cáncer.
En la misma dirección, la bioinformática ha establecido nuevos algoritmos para agrupar esta información en distintos repositorios o bancos de datos, con el objeto de ser utilizada en diversos estudios multidisciplinarios que permitan la comparación de distintas variables entre células normales y neoplásicas para identificar expresiones genéticas comunes o diferenciales y su posible relación con la enfermedad, o la identificación de nuevos blancos terapéuticos, entre otras3.
La secuenciación a gran escala del genoma de células cancerosas y el análisis comparativo de estas secuencias (genómica comparativa) han sido enfocados, inicialmente, en la identificación de genes potencialmente asociados a cáncer producto de mecanismos que generan mutaciones (cambios en la información genética). Los primeros estudios muestran que la tendencia de la tasa mutacional en algunos tipos de cáncer es similar a las mutaciones que ocurren en las células germinales, donde las mutaciones por transición (cambios de una purina por otra o una pirimidina por otra) son más frecuentes que las mutaciones por transversión (cambios de una purina por una pirimidina o viceversa). El análisis de secuencias previamente publicadas, entre otras aquellas provenientes de células de cáncer pancreático, sugiere que una buena proporción de mutaciones identificadas en regiones de codificación de estas células son neutras y no están asociadas a ningún proceso de selección4. En otras palabras, no parece haber una selección de mutaciones particulares para el desarrollo de este tipo de cáncer.
En un estudio reciente en melanoma, un cáncer muy agresivo de las células de la piel llamadas melanocitos (células que dan color a la piel) asociado a la exposición solar5, se presentaron por primera vez las secuencias del genoma completo de 25 tumores de melanoma metastásicos, representativos de las formas clásicas descritas en este tipo de cáncer (melanoma de extensión superficial, el léntigo melanoma maligno y el melanoma acrolentiginoso). La genómica comparativa entre estos genomas y el propio de la línea germinal mostró una amplia variabilidad de la tasa de mutaciones entre estos distintos tipos de melanoma, encontrándose la menor tasa de mutación en aquellos del tipo acrolentiginoso (3-14 mutaciones x 106 pares de bases). Asombroso y de extrema importancia fue el hecho de encontrar una elevada tasa de mutagénesis (~111 mutaciones x 106 pares de bases) en un melanoma proveniente de un paciente con exposición extrema al sol (radiaciones UV)6. Varias de estas mutaciones contribuyen a la génesis y progresión del melanoma, aunque el mecanismo de cómo ello ocurre no se ha establecido; estos resultados claramente confirman la contribución que tiene la exposición al sol en la formación de melanoma.
El análisis de estas mutaciones muestra, en primer lugar, que muchas de ellas se generan por simple sustitución de nucleótido, que en su mayoría incluyen transiciones del tipo C?T (Citocina?Timina) o G?A (Guanina?Adenina.; Las mutaciones de este tipo se presentaron en los genes BRAF y NRAS, previamente asociados a melanoma, al igual que en PREX27. Otros cambios incluyen rearreglos inter- e intra-cromosómicos que muestran variación en una amplia gama entre los distintos genomas de melanoma. Algunos de estos rearreglos cromosómicos generan amplificaciones sobre genes previamente asociados a actividad oncogénica, tales como ETV1 locus y PREX2. Muchas de las mutaciones identificadas por los autores son nuevas, por ej., algunas encontradas en el locus PREX2. Los autores sugieren que estos rearreglos pudiesen ser indicadores de genes de importancia funcional en melanomas; en el caso de PREX2, la relevancia funcional de algunas mutaciones se demostró en animales experimentales. Al parecer la “adquisición” de actividad oncogénica de genes tales como PREX2 podría deberse a la perturbación o inactivación de una o más de sus funciones celulares producto del patrón de mutación. Queda claro que la comprensión de estas aberraciones genómicas sería de gran importancia para establecer la génesis y avance del melanoma, al igual que para la identificación de nuevos blancos terapéuticos y la evaluación de viejos y nuevos tratamientos para este tipo de cáncer en términos de efectividad y resistencia.
¿Qué nos dice la genómica del melanoma? En primer término confirma la contribución que tiene la exposición al sol en la formación de melanoma. Segundo, revela una variabilidad de cambios genéticos generados por mutaciones puntuales y rearreglos inter- e intra-cromosómicos. Tercero, el patrón de mutaciones en algunos genes, ej. PREX2, parece promover la adquisición de actividad oncogénica.
Referencias.
Proyecto Genoma.
- http://es.wikipedia.org/wiki/Proyecto_Genoma_Humano;
- http://www.genome.gov/10001772;
- http://www.sanger.ac.uk/about/history/hgp/
Microaarreglos:
Hanauer et al. 2007. Bioinformatics approaches in the study of cáncer. Current Molecular Medicine 7:133-141
Rubin, A. and Green P. 2009. Mutation patterns in cáncer genomes. Proc Natl Acad Sci USA 106: 21766-70
- http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0912499106
- http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/melanoma/Patient/page1
Berger et al. 2012. Melanome genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations. Nature
Platz et al. 2008. Human cutaneous melanoma; a review of NRAS and BRAF mutation frequencies in relation to histogenetic subclass and body site. Mol Oncology 1:395-405
estupendo Dr Alexis… seguir la pista a lo que sucede por acá, ayudará a entender muchos misterios que aún tienen no sólo el MM, sino toda la dermatología y la vida misma.
jairo
Estimado Jairo un saludo y gracias por el comentario. La verdad es que se abre una ventana interesante; sin embargo, el problema es establecer la dinámica que lleva a la interrelación estos eventos con una expresión maligna. Soy de los creyentes que debemos ver este problema como un conjunto, como un sistema, donde es importante un enfoque multifactorial, lo que ahora se conoce como biología de sistemas. Esperemos tener más información al respecto.
Realmente la perspectiva de poder establecer el origen de cualquier cáncer es una tarea ardua. Sin embargo en el caso del melanoma, este ha sido asociado a la exposición exagerada a los rayos solares, sobre todo en las personas de piel blanca, es decir con pocos melanocitos. El establecer cuales son los genes que se ven afectados por mutaciones que traerían como consecuencia el melanoma, es un significativo avance en la prevención del desarrollo de la enfermedad,considerando el enfoque de la biología de sistemas, donde el enfoque multifactorial debería ser el que aplicara el medico tratante. El cáncer en cualquiera de sus formas, no es el resultado de un cambio,sino de un conjunto de alteraciones en el individuo.
Este articulo, expone de manera concisa como mutaciones especificas de ciertos genes pueden originar un melanoma,seguir la pista de trabajos como los presentados, ayudan a comprender mejor el delicado equilibrio del cuerpo humano. el sol necesario para fijar la vitamina D,es el mismo que si se exagera en su exposición, las consecuencias van más allá del envejecimiento prematuro
Gracias por u comentario Dra. Villalobos. tal como lo indica, un cáncer es el resultado de una serie de eventos donde no necesariamente una mutación es la causante del problema, una mutación puede tener un efecto negativo o positivo, por ej. de promover o retener eventos de proliferación celular, si las células son malignas crecerán de acuerdo a las condiciones existentes o retienen su crecimiento. Por otro lado, el tratamiento en si mismo selecciona células resistentes favoreciendo la patología. Eventos epigenéticos son igualmente importantes. En conclusión, no se trata de asociar mutaciones particulares a un cáncer en particular, es algo más complejo que eso, de allí la importancia de ver el problema con la amplitud de un sistema biológico.