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El lado “oscuro” del genoma de células eucariotas

“.., it is clear that we do not gain our undoubted complexity over worms and plants by using many more genes”. David Baltimore. Nature 15 febrero 2001

La cantidad total de material genético (DNA) contenido en el núcleo de una célula eucariota es lo que se denomina Valor C y las unidades de longitud en la que se expresa, por genoma haploide, son pares de bases (pb), kilo bases (kb: 103 pb), megabases  (Mb: 106 pb) o gigabases (Gb: 109 pb). En general, se ha determinado que el tamaño del genoma de células eucariotas es mucho mayor, en la mayoría de los casos en varios órdenes de magnitud, respecto al tamaño del genoma de células procariotas representadas por virus y bacterias. Entre otras cosas, tendría sentido esperar que el tamaño del genoma estuviese relacionado con la complejidad morfológica del organismo; sin embargo, tal correlación no parece existir y es lo que se ha llamado Paradoja C.1 Ello no parece ser producto de diferencias en el número de genes. La ausencia de capacidad de codificación para proteínas en la mayor proporción de esta masa de DNA (>90%), al igual que la no definición e identificación de secuencias o elementos regulatorios, llevó a la definición de este exceso de DNA como “basura” (junk DNA).2

Esto nos lleva a la siguiente pregunta: ¿Qué sentido tiene para una célula eucariota, en términos energéticos y evolutivos, mantener una masa de DNA que aparentemente no es funcional pero requiere su síntesis (proceso de replicación del DNA) y mantenimiento?, es de suponer que debe haber buenas razones para mantener este exceso de DNA. Esto es lo que llamaremos el lado “oscuro” del genoma de una célula eucariota.

Si tomamos como ejemplo de un organismo eucariota al humano, nos encontramos que el proyecto genoma mostró claramente que la vasta mayoría del genoma humano no parece tener capacidad de codificación;2 sin embargo, finalizado el proyecto genoma, donde uno de los objetivos fundamentales fue la identificación de genes que codifican proteínas, la interpretación de la información en términos funcionales fue abordada a través del proyecto ENCODE (The Encyclopedia Of DNA Elements).3,4

Los resultados y conclusiones del Proyecto ENCODE han sido presentados, recientemente, en una serie de artículos (http://www.nature.com/encode/#/threads) y ellos representan uno de los hallazgos más importantes en la biología actual y probablemente en esta primera etapa del siglo XXI.

Estos resultados muestran entre otras cosas, que el 80% de los componentes del genoma humano tiene una función bioquímica. Además de las secuencias, previamente identificadas, con capacidad de  codificación para proteínas, se reporta en la región del genoma humano considerado “basura” la existencia de elementos regulatorios como promotores (secuencias involucradas en la iniciación y regulación del proceso de transcripción o síntesis de RNA, por ej. de RNA que darán origen a proteínas), elementos de regulación a distancia (Enhancers) y pequeños transcritos (RNA). Estos resultados claramente ponen en evidencia que la masa de DNA inicialmente definida como “basura” es totalmente funcional. A nivel de transcripción, se muestran evidencias de que el 75 % del genoma humano es capaz de transcribirse, es decir, es capaz de generar RNA, y algunas observaciones sugieren una redefinición del concepto de gen.

La identificación funcional de elementos de regulación en el lado “oscuro” del genoma humano, que potencialmente pueden establecer una dinámica de redes de control de la expresión genética, es un resultado de suma importancia en términos de una expresión genética diferencial en distintas células del organismo. En este sentido, distintos tipos celulares podrían mostrar, entre otras cosas, variaciones en los patrones de modificaciones químicas, como por ej. patrones de metilación, modificaciones en histonas (proteínas envueltas en la compactación del DNA), etc., los cuales estarían relacionados con la exposición o cierre de regiones importantes para la acción funcional de otros elementos de regulación como por ej. diversos factores de transcripción. Si nos planteamos que distintos patrones de estos cambios pueden ocurrir en forma diferencial o combinada en diversos tipos celulares, la expresión genética estaría relacionada con la dinámica en la diversidad de combinaciones de estos elementos de regulación identificados en lo que he llamado el lado “oscuro” del genoma.

¿Cuáles son las implicaciones prácticas de estos hallazgos?. Estudios de asociación genómica en humanos, muestran que variaciones en secuencias de DNA como por ej. cambios simples de nucleótidos (SNPs), afectan caracteres relacionados con distintas enfermedades, ej. cáncer y enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Crohn, entre otras; el fenotipo de la enfermedad puede estar asociado a tipos celulares específicos o factores regulatorios de la expresión genética (factor de transcripción) que permiten o no la manifestación de la enfermedad en un individuo. La mayoría de estos SNPs se localizan en las regiones regulatorias definidas por el Proyecto ENCODE, fuera de la región de codificación de proteínas y pueden variar entre distintos individuos. En la enfermedad de Crohn, algunos de estos SNPs se sobreponen a la región de enlace de un factor de transcripción (factor GATA) necesario para la expresión del receptor de prostaglandina EP4.5 Una hipótesis interesante de evaluar sería si variantes de estos cambios, en otras palabras distintos SNPs, afectan de manera distinta y específica la región de regulación y por ende modulan los niveles de expresión del receptor influyendo en la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn. En términos médicos, es de vital importancia determinar la dinámica de esta red de regulación para entender como variaciones genéticas, fuera de la región de codificación de genes particulares, afectan caracteres relacionados con fenotipos relevantes, por ej. la susceptibilidad a enfermedades.

La revelación del carácter funcional del lado “oscuro” del genoma humano es de extrema importancia, probablemente extensible al resto de organismos eucariotas. Finalmente, es importante señalar que un proyecto como ENCODE es una lección de trabajo en equipo; ello solo es posible mediante la interacción multidisciplinaria de equipos de trabajo a nivel internacional, compartiendo sus conocimientos y experiencias para innovar y generar nuevos conocimientos.   

Imagen tomada de ScienceDaily

Referencias  

  1. Mendoza-León A. (2012). Entre genoma y genoma, algunas cosas se asoman. Ventana Molecular. Piel-L. https://piel-l.org/blog/25675
  2. Noncoding DNA.http://en.wikipedia.org/wiki/Noncoding_DNA
  3. ENCODE. http://en.wikipedia.org/wiki/ENCODE
  4. The ENCODE Project Consortium (2012). An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature 489: 57-74. http://www.nature.com/nature/journal/v489/n7414/pdf/nature11247.pdf
  5. Libioulle C. et al (2007). Novel Crohn Disease Locus Identified by Genome-Wide Association Maps to a Gene Desert on 5p13.1 and Modulates Expression of PTGER4.PLoS Genetic 3, e58.http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.0030058

 Alexis Mendoza-León

Acerca de Alexis Mendoza-León

Alexis Mendoza-León, PhD. Venezolano, UCVista, Biólogo

12 comentarios

  1. muy buena la informacion

  2. Gracias Luis. Espero sea utilizado como material didáctico y para discutir aspectos conceptuales en genética y biología molecular

  3. Muy bien articulo, Alexis. El microbioma bacteriano (genes de nuestro ecosistema corporal) es entre 100 y 200 veces mayor que el Valor C. Es decir tenemos 100-200 genes bacterianos por cada uno de Homo sapiens…

  4. Infomración de alta calidad y util, ya ruedo el link

  5. Alexis, Excelente material para el análisis, muchas gracias

  6. Alexis Mendoza-León

    Estimados Trina y Marcos un saludo. Efectivamente, es un material nuevo e interesante, importante en discusiones relacionadas con diferentes tópicos que involucren el material genético e interesante en términos docente ya que hay planteamientos que llevan a cambios conceptuales importantes. Gracias por sus comentarios.

  7. Alexis Mendoza-León

    Gracias María Gloria por el comentario, el cual es pertinente. En un artículo anterior, referido al proyecto microbioma señalaba:
    “comparativamente, el número de genes del microbioma es >100 en relación al del genoma humano…”
    Eso es una realidad, como también lo es la importancia funcional de esta información genética en el human; en otro artículo de esta misma sección, relacionamos desordenes de un órgano como la piel con el microbioma.En este nuevo artículo hacemos referencia a la individualidad del genoma humano

  8. tal parece -lo leí en otro sitio- que ese material “basura” u “obscuro”, no es tal… es crucial en la función de los genes funciona como interruptores para esas funciones de los genes (las activan y desactivan… como “on y “off), compone el 97% del genoma y practicamente controla al 1.5% de los genes… y que la disposicion del DNA en la célula es tridimensional y no lineal, lo que hace que los genes no estén muy lejos de esos interruptores… los tienen cerca y en cualquier momento se tocan… esa era una parte difícil de entender cuando se pensaba que el DNA estaba en la célula en forma lineal y que los interruptores estaban lejísimo… cada tipo de célula, depende de un circuito de interruptores diferente que controla su trabajo…
    jairo

  9. Gracias Jairo por el comentario. No es simplemente una condición tridimensional vs. lineal, en otras palabras no se trata de un problema estructural,si no de la funcionabilidad y especificidad en el proceso regulatorio de la expresión genética, de la gigantesca masa de material genético que contiene una célula eucariota. Parte del componente estructural de esta masa de DNA es su compactación a través de proteínas llamadas histonas, para poder mantenerse en el interior celular.

  10. Donde leí sobre el asunto, (Revista Semana de Colombia), dice literalmente:
    “Una de las sorpresas fue encontrar que un gen puede recibir instrucciones de una docena de interruptores y muchos de ellos lo hacen a distancia, pues no están cerca de los genes que controlan. Esto ayuda a comprender por qué se encontraban mutaciones relacionadas con ciertas enfermedades, como el cáncer
    de seno, en áreas donde no hay genes. Tal parece que en estas zonas se encuentran los interruptores ‘dañados’ que las producen. Esto sucede porque el ADN en el núcleo está organizado en forma tridimensional. “Antes no entendíamos cómo una secuencia podía influir en un gen determinado si estaba lejos de este. Ahora podemos explicar que esa secuencia, si bien está lejos lineamente puede estar cerca por la disposición tridimensional”, dice Ignacio Zárate, genetista y profesor asociado del Instituto de Genetica de la Universidad Javeriana. Todo lo anterior, en lugar de facilitar las cosas, muestra que el genoma es mucho más intrincado que un simple recetario para hacer proteínas. “Casi cada gen que analizamos está tocando otras piezas de ADN, y nunca es solo una, sino cinco, ocho o diez”, dijo a New Scientist Job Dekker de la Universidad de Massachussets en Worcester. “El impacto del trabajo es tan grande que tendremos que cambiar los libros y la forma de estudiar el tema”, señaló Zárate”.
    jairo

  11. Galileo decía… ” la explicación de cosas difíciles, esta en cosas sencillas”…
    jairo

  12. De acuerdo con lo que se dice el Dr. Zárate en la revista, Jairo. Lo tridimensional (3D) forma parte del juego, es la compactación y organización del material genético en el espacio nuclear. Imaginemos un ovillo formado por una hebra de hilo de 2mt.(DNA-proteínas asociadas para compactarlo), si queremos tocar la parte media del ovillo (gen) con el extremo exterior del hilo (DNA regulador, previamente llamado basura) deberíamos distorsionar su estructura 3D (proceso de expresión), si este evento se sucede de manera simultanea entre distintas partes del hilo (expresión y regulación de varios genes), prácticamente deformaremos el ovillo (DNA extendido, en forma lineal, para su expresión), luego de estos eventos la célula restituye la compactación del DNA (asociación a proteínas de compactación). La información que se ha obtenido tiene un impacto enorme sobre conceptos preestablecidos, por ej. la definición de un gen. La relación de mutaciones con enfermedades particulares como cáncer y otras es de suma importancia, ya que las mismas pueden ubicarse fuera de las secuencias con capacidad de codificación, en el artículo menciono el ejemplo de la enfermedad de Crohn. Ahora es que hay tela para cortar

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