Priones: Proteínas funcionales transmisibles

 

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Aprovecho la oportunidad de este primer artículo de 2014 para agradecerles el apoyo brindado y desearles un año prospero, lleno de deseos cumplidos, salud para disfrutarlo y trabajo conjunto para construir el país de todos. Felicidades.

Priones: Proteínas funcionales transmisibles

El término prión es el acrónimo de partícula proteica infecciosa. Inicialmente, fue utilizado por Stanley Prusiner (1982), para explicar la acción de un posible agente infeccioso proteico en la transmisión de un grupo de enfermedades relacionadas con desórdenes degenerativos del tejido cerebral en una variedad de mamíferos (Hipótesis del prión)^1,2. La aceptación del comportamiento de proteínas como agentes infecciosos fue muy cuestionada, ya que la transmisibilidad de enfermedades asociadas a otros agentes infecciosos, tales como virus y bacterias, es producto de la información genética encontrada en el DNA o RNA, mientras que por primera vez se postulaba la transmisión de información biológica sin la intervención de los ácidos nucleicos. 

Los priones están constituidos exclusivamente de una proteína celular normal, proteína priónica celular (PrP^C), que se ha transformado en la forma “anormal infecciosa”, llamada Scrapie (PrP^Sc), debido a modificaciones post-traduccionales que generan cambios de la estructura de plegamiento de la proteína normal (normal: alfa hélice; anormal: lámina beta). Tales cambios están asociados a la formación de placas amiloideas (Abeta) que llevan a desordenes neurodegenerativos conocidos como encefalopatías espongiformes trasmisibles (TSE). En animales, tenemos como ejemplo la enfermedad degenerativa Scrapie descrita en ovejas y cabras, la cual genera una acción de rascado (prurito) en los animales, y la encefalopatía espongiforme en bovinos (EEB) o enfermedad de las vacas locas, mientras que en humanos, se han descrito la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (CJD) y sus variantes (vCJD), entre otras.

El hecho de que estos priones trasmitan información biológica, se multipliquen (“repliquen”) y muestren variabilidad es de gran interés biológico. La PrP^C está codificada por el gen PRNP, localizado en humanos en el cromosoma 20 y en ovinos en el cromosoma 13, que tiene aproximadamente 233 aminoácidos y un peso molecular de 30 kDa, y se encuentra localizada en la membrana externa de las neuronas, desconociéndose su función. La replicación de estos priones ocurre mediante la autopropagación de la forma PrP^Sc a través de la conversión autocatalítica de la PrP^C.  Se desconoce el papel de ambas formas de proteína en los cambios neuropatológicos que se generan; sin embargo, la expresión de la proteína normal y su conversión es determinante.³

En general, los desórdenes TSE producidos por priones pueden ser:

a. esporádicos, como por ej. la enfermedad  CJD;

b. adquiridos por infección, por ej. la enfermedad de kuru, producto de rituales de canibalismo en Papua, Nueva Guinea, y vCJD debido al consumo de carne bovina con encefalopatía; o

c. heredadas, producto de mutaciones o inserciones en la región de codificación de la proteína priónica celular (PrP^C), ej. CJD familiar (fCJD) e insomnio familiar fatal (FFI).³

Algunas otros desórdenes degenerativos descritos en humanos, como Alzheimer, Parkinson y Huntington, se encuentran asociados a alteraciones de plegamiento de otras proteínas distintas a las descritas como priones, con acumulación de agregados amiloideos (deposiciones de péptidos) en el cerebro. Lo llamativo en estos casos es que tanto el proceso de alteración del plegamiento molecular de proteína como su replicación son similares a una proteína priónica; sin embargo, no ha sido demostrado que estos desórdenes son determinados por priones.²

Estudios recientes muestran que no siempre los priones son partículas infecciosas causantes de enfermedad en un organismo; por el contrario, se ha demostrado que en algunos organismos pueden generar propiedades beneficiosas en términos evolutivos. Un primer ejemplo ha sido descrito en levaduras, donde se han encontrado proteínas con características de priones que actúan como factores epigenéticos, produciendo funciones beneficiosas heredables tales como por nuevos fenotipos metabólicos para el aprovechamiento de nutrientes en condiciones adversas.^4,5 Un segundo ejemplo lo constituye la proteína mitocondrial MAVS, cuya agregación a través de los mecanismos descritos para priones, activa y propaga la cascada de señalización antiviral relacionada con la respuesta inmune innata.⁶

Es probable que en diversos organismos, proteínas que sufren alteraciones de su plegamiento, generando flexibilidad en la alternancia de su estructura, sean más comunes de lo que se conoce en la participación de procesos biológicos normales, además de la generación de patologías en ciertas enfermedades degenerativas. Probablemente, formas alternativas de plegamiento de proteínas tienen ventajas evolutivas en la regulación de funciones de importancia biológica, sin la necesidad de cambios en la información genética. En el caso de levaduras, por ejemplo, constituyen un mecanismo rápido de sobrevivencia a condiciones ambientales no propicias. La posibilidad de que estos cambios de plegamiento y transmisibilidad de proteínas tipo prión tengan repercusiones evolutivas es un planteamiento que requiere mayores aportes de investigación.

Referencias

1. Prusiner SB (1994). http://goo.gl/9ezZcy
2. Soto C (2012). http://goo.gl/Or0FZU
3. Aulic S. et al. (2013). http://goo.gl/84jXRq
4. Halfmann R.  et al. (2012). http://goo.gl/ahZKx2
5. Halfmann R.  et al. (2014). http://goo.gl/S9py0V
6. Hou F. et al. (2011). http://goo.gl/cgHnsQ

Imagen tomada de  © MEDI-MATION LTD/SCIENCE SOURCE; © RUSSELL KIGHTLEY/SCIENCE SOURCE