La primera línea de defensa o inmunidad innata

El sistema inmunitario se divide en inmunidad innata o natural e inmunidad adquirida o adaptativa. Ambas son específicas, la primera reconoce los elementos infecciosos no-propios y la segunda distingue todos los antígenos no-propios 1. La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa inmunológica y se caracteriza por poseer mecanismos efectores, como fagocitos, complemento y péptidos antimicrobianos, los cuales se activan en forma rápida y vigorosa frente a un insulto antigénico. Por su parte, la inmunidad adaptativa gira alrededor de los linfocitos T y B, los cuales poseen receptores altamente específicos y variados que se unen a sus antígenos y disparan la activación y proliferación celular en un proceso conocido como expansión clonal.  La expansión clonal de los linfocitos es necesaria para generar una respuesta inmunitaria eficiente, pero es lenta, tomando entre 3 a 5 días para generar linfocitos efectores. Por esta razón, la inmunidad innata es fundamental para controlar la mayoría de las infecciones o agresiones cutáneas y disparar la inmunidad adaptativa (1-3).

La diferencia principal entre la inmunidad innata y la adaptativa reside en los mecanismos y los receptores utilizados para el reconocimiento inmunitario (3). En el sistema inmunológico adaptativo, el receptor de linfocitos T (TCR) y el receptor de linfocitos B (BCR) son generados somáticamente durante el desarrollo celular, dotando a cada célula con un receptor estructuralmente único. Debido a que estos receptores no son codificados en la línea germinal, no están predestinados para reconocer un antígeno en particular. El diverso repertorio de BCR y TCR se genera en forma aleatoria, y aquellos linfocitos portadores de receptores útiles (ej. receptores específicos para patógenos) al toparse con sus antígenos específicos son seleccionados para la expansión clonal. Estos receptores no se trasmiten a la próxima generación de células y deben ser generados en cada camada.

En contraste con la inmunidad adaptativa, en la inmunidad innata el reconocimiento es mediado por receptores codificados en la línea germinal, lo que significa que la especificidad de cada receptor es predeterminada genéticamente. Por selección natural, estos receptores evolucionaron para reconocer microorganismos infecciosos. Así, la inmunidad innata reconoce estructuras altamente conservadas en los microorganismos, las cuales se conocen como patrones moleculares asociados a patógenos o PAMP 4. Los receptores que se unen a los PAMP son los receptores de patrones de reconocimiento o PRR (4).Los PRR más interesantes son la familia de receptores tipo Toll (Toll-like receptors o TLR), la cual  está constituida por proteínas de transmembranas conservadas filogenéticamente, las cuales son esenciales para la inmunidad innata y en el disparo de las respuestas inmunitarias adaptativas.  El primero de estos receptores fue identificado en Drosophila como un componente de señalización intracelular que controla la polaridad dorsoventral de los embriones y está asociado con la respuesta inmunitaria de las moscas adultas (5,6). En mamíferos, un número importante de TLR capaces de discriminar PAMP en bacterias, hongos y virus han sido identificados en células de la inmunidad innata. La unión al TLR indica la presencia de una infección y dispara una cascada de señalización que conduce a la eliminación del microorganismo. Sin embargo, la activación de un TLR, en ausencia de infección, por ligandos endógenos puede inducir a los fagocitos a presentar antígenos del hospedador con la subsiguiente sensibilización de linfocitos T autoreactivos generando autoinmunidad (7).  Por ejemplo, ligandos endógenos como las proteínas de choque térmico HSP60, HSP70 y gp96, beta-defensinas y oligosacáridos productos del desdoblamiento de la matriz extracelular pueden disparar la señalización intracelular a través de TLR2 y TLR4en células dendríticas (8,9).  

Recientemente se ha descrito un nuevo grupo de PRR, pertenecientes a la familia NBS-LRR (por poseer un sitio de unión a nucleotidos y repetidos ricos en leucina), los cuales son proteínas citosólicas muy similares a los TLR extracelulares (10). Estas moléculas están divididas en cuatro subfamilias: Nods (Nod1 y Nod2), Nalps (Nalp 1-14), Ipafs (Ipaf y Naip) y CIITA, las cuales participan en la regulación de procesos inflamatorios al percibir patógenos intracelulares y activar el factor de transcripción génica NF-KappaB para producir citocinas y quimiocinas proinflamatorias (11,12). Otra función de estas moléculas es la de actuar como perceptores intracelulares en condiciones normales (inmunovigilancia), donde por ejemplo en el intestino, las células epiteliales y los fagocitos mantienen un estado basal de inflamación frente a la flora comensal. Una vez roto este umbral de inmunotolerancia por una infección microbiana, las células epiteliales, macrófagos y células dendríticas activadas reclutan linfocitos T y B, los cuales al producir TNF- e IFN- sobreregulan  la expresión de Nod en el tejido amplificando la respuesta inflamatoria (11).  Esta idea de perceptores intracelulares está en línea con la Hipótesis del Peligro propuesta por Matzinger, la cual sostiene que la inmunidad innata, más que antígenos no-propios, percibe señales de peligro mediadas por el microambiente tisular que llevan a la maduración de las células dendríticas y el consiguiente inicio de la respuesta inmunitaria primaria (13). Mutaciones en los genes que codifican para proteínas NBS-LRR pueden asociarse con desordenes autoinflamatorios como Enfermedad de Crohn (14-16), síndrome de Blau (17), síndrome neurológico cutáneo y articular crónico (CINCA) (18), artritis psoriática (19) y alergia (20).

Referencias:
1    Janeway CA, Jr. How the immune system works to protect the host from infection: a personal view. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2001; 98: 7461-8.
2    Medzhitov R, Janeway CA, Jr. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition. Cell 1997; 91: 295-8.
3    Medzhitov R, Janeway C, Jr. Innate immunity. New England Journal of Medicine 2000; 343: 338-44.
4    Janeway CA, Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 1989; 54 Pt 1: 1-13.
5    Hashimoto C, Hudson KL, Anderson KV. The Toll gene of Drosophila, required for dorsal-ventral embryonic polarity, appears to encode a transmembrane protein. Cell 1988; 52: 269-79.
6    Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L et al. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell 1996; 86: 973-83.
7    Leadbetter EA, Rifkin IR, Hohlbaum AM et al. Chromatin-IgG complexes activate B cells by dual engagement of IgM and Toll-like receptors.[see comment]. Nature 2002; 416: 603-7.
8    Beg AA. Endogenous ligands of Toll-like receptors: implications for regulating inflammatory and immune responses. Trends in Immunology 2002; 23: 509-12.
9    Biragyn A, Ruffini PA, Leifer CA et al. Toll-like receptor 4-dependent activation of dendritic cells by beta-defensin 2.[see comment]. Science 2002; 298: 1025-9.
10    Inohara N, Nunez G. NODs: intracellular proteins involved in inflammation and apoptosis. Nature Reviews. Immunology 2003; 3: 371-82.
11    Chamaillard M, Girardin SE, Viala J et al. Nods, Nalps and Naip: intracellular regulators of bacterial-induced inflammation. Cellular Microbiology 2003; 5: 581-92.
12    Tschopp J, Martinon F, Burns K. NALPs: a novel protein family involved in inflammation. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2003; 4: 95-104.
13    Matzinger P. An innate sense of danger. Semin Immunol 1998; 10: 399-415.
14    Ogura Y, Bonen DK, Inohara N et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease.[see comment]. Nature 2001; 411: 603-6.
15    Ogura Y, Saab L, Chen FF et al. Genetic variation and activity of mouse Nod2, a susceptibility gene for Crohn's disease. Genomics 2003; 81: 369-77.
16    Lesage S, Zouali H, Cezard JP et al. CARD15/NOD2 mutational analysis and genotype-phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease. American Journal of Human Genetics 2002; 70: 845-57.
17    Miceli-Richard C, Lesage S, Rybojad M et al. CARD15 mutations in Blau syndrome. Nature Genetics 2001; 29: 19-20.
18    Feldmann J, Prieur AM, Quartier P et al. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. American Journal of Human Genetics 2002; 71: 198-203.
19    Rahman P, Bartlett S, Siannis F et al. CARD15: a pleiotropic autoimmune gene that confers susceptibility to psoriatic arthritis. American Journal of Human Genetics 2003; 73: 677-81.
20    Kabesch M, Peters W, Carr D et al. Association between polymorphisms in caspase recruitment domain containing protein 15 and allergy in two German populations. Journal of Allergy & Clinical Immunology 2003; 111: 813-7.

Foto: Charles Janeway Jr., Pionero en la investigación de receptores tipo Toll y en impulsar la importancia de la inmunidad innata. Falleció prematuramente en 2003