Rosácea: La Bendición de los celtas – Un acercamiento a la patogénesis a través de la investigación translacional. Bodo C Melnik

La fisiopatología de la Rosácea, debido a todos los factores que se han incriminado resulta uno de los temas mas controversiales. En este modulo presentamos un artículo del Profesor Bodo Melnik ( Germany) quien intenta compaginar todos los factores involucrados regidos por un patrón genético. Rosácea: La Bendición de los celtas – Un acercamiento a la patogénesis a través de la investigación translacional. Bodo C Melnik

Titulo original: Bodo C Melnik Rosacea : The Blessing of the celts – An Approach to Pathogenesis Through Translational Research . Acta Derm Venereol 2016; 96: 147–156

Puntos comprobados en la fisiopatogenia de la rosácea

1.- Se ha comprobado que en la rosácea hay una tendencia familiar. Las personas mas afectadas son los provenientes del norte de Europa, hasta 1/3 de los pacientes con rosácea tienen antecedentes familiares, lo que indica que un factor genético está involucrado .

2.- Aparece después la pubertad, cuando las glándulas sebáceas están completamente desarrolladas.

3.- Los pacientes con rosácea presentan niveles altos, en la piel del rostro, de catelicidina (CAMP) y de serin proteasa similar a la tripsina calicreína 5 (KLK5), que escinde el precursor CAMP en su fragmento bioactivo LL-37 en adición al aumento de la expresión y la activación CAMP KLK5, El aumento de expresión del péptido antimicrobiano de catelicidina (CAMP) está relacionada con la patogenia de la rosácea.

4.- El Toll-like receptor 2 (TLR2), es un receptor clave en el reconocimiento de factores patógenos (PAMP), desencadenantes clínicos para la rosácea: tales como la irradiación UV, el calor, el frío, el estrés, alimentos picantes, y los microbios.

En estel articulo Melnik realiza una revisión partiendo por la base de evidencias claras en la rosácea y presenta un nuevo concepto unificador de la patogénesis de la rosácea centrándolo en aumento de la respuesta al estrés celular relacionado con el retículo endoplasmático.  (ER) , que está mediada a través de una mayor cantidad de esfingosina-1-fosfato (S1P) en la señalización en la piel rosácea.

Una mayor comprensión del estrés celular relacionado con el retículo endoplasmatico ER en la rosácea asociada con un aumento de la señalización S1P puede permitir el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para corregir las vías de S1P-dependiente en la piel rosácea.

Analisis detallado de la explicación del concepto unificador

CAMP / LL-37 Y DEFENSA DEL HUSPED

La catelicidina (CAMP) es producido por los queratinocitos, los granulocitos neutrófilos, monocitos, mastocitos, células inmunes, células glándulas ecrinas sudoríparas y sebocitos.

El LL-37es la catelicidina humana , CAMP, además de tener una defensa cutánea frente a muchos patógenos bacterianos, virales, hongos y muchos otras afecciones o actividades inmunológicas, además de participar en la re-epitelización y la curación de heridas de la piel y la córnea, papel en la carcinogénesis y defensa contra Helicobacter pylori .

La deficiencia de vitamina D en pacientes con tuberculosis pulmonar se ha asociado con baja expresión local de LL-37. A su vez los niveles plasmáticos de LL-37 se han correlacionado con niveles plasmáticos bajos de 25-OH vitamina D

Las personas con piel clara, como es la población celta o que viven en el hemisferio norte, tienen un mayor riesgo de deficiencias de vitamina D y LL-37, aumentando así el riesgo de infecciones epiteliales.

CAMP PROMOTOR de la regulación

En queratinocitos el promotor CAMP se activa a través de una vitamina D-dependiente y una vía independiente de vitamina-D .

La vía de la vitamina D dependiente implica la interacción de vitamina D con el receptor de la vitamina D (VDR), su heterodimerización con el receptor retinoide X (RXR), y posterior unión al elemento de VDR (ERVD) en el promotor CAMP

El segundo mecanismo de vitamina D-independiente dispone de unión de la transcripción del factor fosforilado de CCAAT / potenciador de unión proteína-? (C / EBP) a la correspondiente C / EBP elemento vinculante para la región promotora CAMP

La activación de C / EBP? es impulsada por CAMP que es estimulada por el aumento de ER estrés, que regula al alza de la esfingosina-1-fosfato (S1P) y el factor nuclear kappa B (NFkB) que activan luego p38 MAP quinasa, que fosforila y por lo tanto activa C / EBP

VITAMINA D-independiente CAMP activado por el estrés del retículo endoplásmico

El ER es un sitio donde son detectadas señales clave extracelular e intracelular, integradas y transmitidas, lo que permite la reparación o el inicio coordinado de las respuestas de defensa

Me he propuesto recientemente que los pacientes con rosácea puede presentar un aumento de la señalización del estrés ER, lo que representa un factor clave en la patogénesis rosácea. Por lo tanto, provocar la activación de factores para la rosácea clínica aumenta la respuesta de estrés ER de la piel, también conocida como la respuesta de la proteína desplegada (UPR).

Esfingosina-1-fosfato

ER estrés aumenta la producción de mediador lipídico S1P en el ER por la activación de la esfingosina quinasa 2 (SK2)(45). Estos estudios mostraron que S1P es responsable de la regulación positiva ER inducida por el estrés de la vitamina D-independiente de expresión CAMP. El aumento de expresión CAMP está mediada a través de la activación de NFkB-C / EBP S1P-dependiente.Esta generación de S1P resulta en una mayor producción de cAMP, por lo tanto comprende un mecanismo de regulación del epiteliol a respuesta inmune innata

INFLAMACIÓN

El péptido proinflamatorio LL-37 puede trabajar en sinergia con el mediador endógeno inflamatorio IL-1? y mejorar la inducción de efectores específicos inflamatorias. TLR2, que está regulada positivamente en los queratinocitos de los pacientes con rosácea , es la primera señal que activa el inflamasoma NLRP3 demostrado en varias células inflamatorias .

De hecho, biopsias de piel cutáneas de la rosácea ocular confirmaron los niveles de aumento de IL-1ß en comparación con la piel normal. Es importante destacar que, LL-37 activa la caspasa-1, enzima clave del inflamasoma, lo que resulta en la liberación de activos IL-1? y IL-18 . Debe tenerse en cuenta que TLRs no sólo reconocen patógenos molecular patrón (PAMPS) externo asociado, como seria los compuestos de ácaros Demodex, como también factores internos dañinos (DAMPS) Así, LL-37 esta aumentado sobre las funciones de ADN y amortigua la estimulación de la señalización de TLR4 de señalización

Los mastocitos recientemente se han implicado como mediadores claves de la inflamación CAMP inducida por la piel en la rosácea proporcionando un enlace potencial para la patogénesis de Morbus Morbihan. Recientemente se ha demostrado que TLR2 / 1 de señalización y S1P cooperan con citoquinas pro-inflamatorias en la producción y diferenciación de miofibroblastos y promueven la migración de células de fibroblastos de la piel en un S1P-concentración de manera dependiente .

Por lo tanto, S1P puede vincularse con la inflamación mediada con el stress ER con la activación de los mastocitos y los cambios fibróticos en la rosácea,

Hipersensibilidad de la piel

TLRs no sólo se expresa en las células inflamatorias, sino también en las células nerviosas periféricas, donde juegan un papel importante en la modulación de la plasticidad neuronal y las respuestas neuronales en condiciones inflamatorias tales como la regulación por incremento de dolor durante insultos inflamatorios .

CALOR

El estrés por calor es una forma clásica de stress ER inducido por la generación de choque protético térmico . Choque térmico aumenta la expresión de señalización de stress ER a través de la expresión de la proteína de choque térmico. Por lo tanto, el aumento de la sensibilidad al calor en la piel de la rosácea puede derivarse de una sobreactividad de la señalización ER estrés-driven S1P / TRVP1.

RADIACIÓN ULTRAVIOLETA

Irradiación UV-B desencadena brotes de la enfermedad que se caracterizan por la inflamación y la hiperactividad vascular. LL-37 se ha demostrado que aumenta el inflamasoma mediada por UV-B . Esto puede modular la proinflamacion y los efectos pro-angiogénicos de la mejora de la irradiación sensibilidad UV a la exposición al sol en la rosácea. Hay considerables evidencias de que la radiación UV-B inicia el estrés ER, lo que aumenta la formación de S1P que promueve la expresión del gen C / EBP-dependientes, como CAMP.

A través de la irradiación UV-vitamina D-dependiente (VDR / RXR), así como el estrés ER activado UV se promueve la activación transcripcional CAMP . Esto explica por qué los rayos UV es un factor desencadenante clínico fuerte, en la rosácea.

VINO ROJO y las comidas picantes

La rosácea es exacerbada por factores dietéticos, como el aumento del consumo de vino tinto y alimentos picantes, por ejemplo, chile lo que indica que los nutrientes pueden actuar como moduladores de la respuesta de estrés ER . Por lo tanto, S1P y la capsaicina aumenta la inflamación neuronal, una posible explicación para los sonrojos súbitos de la rosácea que aparecen después del consumo de vino tinto y alimentos picantes

ESTRÓGENOS

Los estrógenos se han sugerido para agravar la rosácea. Sin embargo, las diferencias en los receptores de expresión de estrógenos no se han observado en la piel rosácea. Los estrógenos median la regulación positiva de la expresión CAMP que puede ser una respuesta fisiológica de la mejora epitelial dependiente de estrógenos.

FLUSHING

Eritema facial y la vasodilatación son más frecuentes en rosácea y, recientemente, han sido tratados con un selectiva antagonistas ?-adrenérgicos como es la brimonidina Dependiendo de la expresión de distintos subtipos de receptores (S1P2 y / o S1P3) S1P diferencialmente puede evocar vasorrelajación o vasoconstricción

ANGIOGENESIS

Eritema y telangiectasias son características morfológicas de la rosácea . La angiogénesis se ha implicado que desempeña un papel importante en la patogénesis de la rosácea . De hecho, aumenta la producción de LL-37 que se ha relacionado con la promoción de la angiogénesis . Es notable que el estrés ER con la regulación positiva de ATF4 activa factor de crecimiento A vascular endotelial (VEGFA), que promueve la angiogénesis y linfangiogénesis. coexpresión ATF4 junto con receptor activado por proteasa 2 (PAR-2) se ha demostrado en células de la microglía Se ha demostrado recientemente que el PAR-2 ??pueden participar en la patogénesis de la rosácea mediante la activación de CAMP.

DISFUNCION DE LA GLÁNDULA SEBÁCEA

Estos cambios ultraestructurales de ER de sebocitos más probable representan el equivalente morfológica de sebocitos mejoradores del estrés ER. La regulación del estrés ER al alza de S1P mediada y C / EBP potencian de esta forma la expansión de sebocitos y la expresión de ERCAMP , apoyando el papel central de los sebocitos en la defensa del huésped cutánea .

FIBROSIS Y FORMACIÓN RINOFIMA

S1P es un importante regulador de la fibrosis cutánea. Extracelular S1P promueve procesos fibróticos en un S1P dependiente del receptor de forma y desempeña un papel clave en la cascada de múltiples etapas de la fibrogénesis patológica, incluyendo lesión de los tejidos, la inflamación y la acción de pro-fibrótico citoquinas que estimulan la producción de matriz extracelular y su deposición . Por otra parte, una estrecha interacción entre TLRs y S1P se ha observado en humanos por vía cutánea-fibroblastos en el contexto de la inflamación, fibrosis y la migración celular .

La señalización de estrés ER aumenta la producción y secreción de osteopontina (OPN), también conocido como SPP-1 (secretada fosfoproteína 1) o Eta-1 (a principios de la activación de los linfocitos T.1). Fimas se desarrollan en un subgrupo de pacientes con rosácea, predominantemente en hombres de edad avanzada y con sobrepeso . Por tanto, es posible que ER estrés activa-sebocitos, que se encuentran en su mayor densidad en la piel de la cara, la promoción de cAMP patológico impulsado por la OPN produce alteraciones de la rosácea. Cabe destacar que el efecto anti-fibrótico de la observado en el antiestrogeno sintetico, tamoxifeno puede explicarse por EBP regulación mediada a la baja de la expresión de los estrógenos-S1P-C /OPN.

LA OSTEOPONTINA Y FORMACIÓN DE GRANULOMAS

Es importante destacar que la expresión fuerte de histiocitos derivados de OPN se ha observado en granulomas de la piel de etiología diversa. La OPN Secretada interactúa con las integrinas y CD44, influencia la inflamación y la formación de granulomas Por lo tanto, ER el estrés a través de la regulación positiva mediada por EBP S1P-C / de OPN puede promover la formación de granulomas,

LOS MEDICAMENTOS CONTRA LA ROSÁCEA

El concepto patogénico propuesto recientemente de «ER estrés impulsado por la rosácea » permite la predicción de que todos los fármacos anti-rosácea atenúan la magnitud de ATF4-TLR2-S1P / p38 / EBP-CAMP-KLK5-LL-37 de señalización en algún punto de la cascada de señalización

La isotretinoína

La isotretinoína media la involución de las glándulas sebáceas y puede así atenuar el estrés ER mediada por la señalización de TLR2 en sebocitos asociado con una reducción en CAMP sebocitos derivados y OPN expresión

Tetraciclinas

Minocycline y isotretinoína reducin la expresión de señalización de TLR2 La doxiciclina se ha demostrado que inhibe la activación proteolítica de peptidasas relacionadas KLK-importantes para CAMP. Por otra parte, las tetraciclinas inhiben la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) ),los cuales son efectores integrales de la respuesta de estrés ER.

El metronidazol

El metronidazol disminuye la producción de respuestas ROS que se acompañan de estrés ER a través de modulación de la actividad de neutrófilos y por ROS barrido.

El ácido azelaico

El ácido azelaico inhibe directamente KLK5 en queratinocitos cultivados y reduce la expresión de TLR2, KLK5,y el CAMP en la piel del ratón . Además, el acido azelaico mitiga la formación de ROS

La ivermectina

Se ha demostrado que la avermectina e ivermectina (22,23-dihidro-avermectina B1a B1b + 22,23-dihidro-avermectina) inhiben la fosforilación de MAPK p38 estimuladas con LPS macrófagos RAW 264.7 de ratón .

Tomados en conjunto, todos los fármacos conocidos, que se han introducido empíricamente en la terapia de la rosácea, actúan en la señalización en varios puntos de la cascada de señalización de estrés ER

ENDOPLÁSMICO estrés del retículo: ER juega un papel patogénico crucial en enfermedades neurológicas incluyendo la esclerosis multiple (MS). Así, el ER vía de señalización de estrés ha sido considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento de MS

El calor, que es un conocido factor de estrés ER rosácea, puede inducir estrés ER en el tejido cerebral, la promoción de la progresión de la EM. Por lo tanto, parece que hay interacciones fisiopatológicas de estrés dependiente genéticos y ER entre la rosácea y MS. La rosácea puede por lo tanto ser considerado como un indicador preclínico de un mayor riesgo de esclerosis multiple (MS).

CONCLUSIÓN

La evidencia traslacional presentada aquí arroja nueva luz sobre la patogénesis de la rosácea impulsado por el stress ER estrés.

Este concepto unificador explica la patología molecular de la rosácea, la actividad promotora de la enfermedad de los factores desencadenantes de la rosácea clínicos, y la correspondiente acción contraria de los fármacos anti-rosácea. Aumento del estrés ER en la rosácea aparentemente evolucionó bajo la presión evolutiva de los seres humanos expuestos a condiciones ambientales con una activación insuficiente CAMP dependiente de la vitamina D.

Insuficiente regulación de vitamina D dependiente de CAMP fue aparentemente compensado por la activación intrínseca del promotor / CAMP-regulada EBP alternativa C, un factor de transcripción aumentado en la vía de señalización mejorada estrés ER.

Los estudios que han determinado la contribución relativa y cuantificación de las fuentes celulares que generan CAMP / LL-37 y S1P en la piel rosácea siguen desaparecidos. La mayoría de los estudios se han centrado en los queratinocitos

Entre los queratinocitos, células cebadas, los sebocitos de la piel de la cara, incluyendo las células de las glándulas de Meibomio, pueden desempeñar un papel más importante en la iniciación de estrés ER, con un aumento de CAMP y la expresión de OPN.

Cabe destacar que, en la mayoría de los casos la rosácea comienza después de la pubertad, el período de tiempo en que las glándulas sebáceas estan plenamente desarrollados, a través de C / EBP, producen cantidades excesivas de CAMP. Sin embargo, en la actualidad, la mayor de células productoras de CAMP en la piel rosácea y el defecto genético subyacente que aumenta la señalización de estrés ER es desconocida. El HLADRB1 * 15 alelo y el polimorfismo de HLA-DRA pueden ser conexiones

Por lo tanto, existe una relación entre la homeostasis de la barrera epidérmica y la señalización de estrés ER de queratinocitos, que también puede desempeñar un papel en la patogénesis de la rosácea.

También es digno de mención que los sebocitos maduros expresan SERCA2, mientras que el envejecimiento perturba la función apropiada y SERCA2 expresión , lo que puede explicar progresión de la enfermedad con la edad avanzada. por lo tanto sebocitos SERCA2 parece ser un candidato prometedor para futuras investigaciones genéticas puedan dilucidar la disminución del umbral de estrés ER en la rosácea.

El concepto que aquí se presenta abre posibles nuevas vías para el tratamiento de la rosácea. Antagonismo del receptor de S1P puede ser un enfoque futuro muy prometedor en el equilibrio de la señalización de S1P estrés mediada por ER en la rosácea.

La evidencia reciente indica que el potencial terapéutico de la modificación del receptor de liso-fosfolípido en el control de enfermedades neuroinflamatorias, tales como Esclerosis multiple (MS), que pueden compartir un mecanismo patógeno estrés impulsada ER común con rosácea

Por lo tanto, la rosácea no puede considerarse la «maldición de los celtas», sino como la «bendición de los celtas», a través de la mejora de las defensas antimicrobianas adecuadas, especialmente durante los períodos de UV-deficientes.

Por lo tanto, la rosácea no debe ser considerado como una desventaja, pero a medida que la bendición de la evolución de los celtas, que mejoraron su supervivencia. El concepto presentado aquí también explica el mecanismo de Finsen de tratamiento UV del lupus vulgar mediante UV y ER stress mediata la regulación positiva de la expresión de CAMP. La rosácea Por lo tanto, podría ser descrito como » Lampara Finsen innata de los celtas lámpara».

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