Receptor de Vitamina D y Melanoma

Recientemente se  ha adjudicado un rol antitumoral a la vitamina D. Estudios recientes demuestran la asociación inversa entre el riesgo de cáncer con el nivel de exposición solar, nivel sérico e ingesta de vitamina D. 

El mecanismo por el cual su forma activa, la 1,25 –dihidroxyvitamina D, tendría este rol se debe a su capacidad reguladora del ciclo celular,  induciendo factores de transcripción relacionados con el crecimiento, apoptosis y diferenciación celular.

Este el rol protector de la vitamina D se ha confirmado en algunos estudios epidemiológicos con respecto al cáncer de próstata, mama, colon y recientemente para melanoma.

En relación a melanoma, Mocellin y col en una revisión sistematizada1 encontraron una asociación positiva entre un polimorfismo del receptor de vitamina D y melanoma. El polimorfismo asociado a este  mayor riesgo fue el polimorfismo Bsml. Este polimorfismo Bsml se asocia con una disminución de los niveles de RNAm del receptor de vitamina D (VDR).

 Esto plantearía que una menor actividad de la vitamina D estaría relacionada con un mayor riesgo de melanoma, debida a la menor transcripción del VDR en estos pacientes.

Existirían además otros factores que limitan la actividad del VDR, como la caspasa-3. La caspasa-3 es un ligando para el receptor de vitamina D. Como target del receptor, al unirse la caspasa-3 al receptor de vitamina D, lo inactiva2.

La caspasa -3 se relaciona con la apoptosis de keratinocitos secundaria a la radiación ultravioleta. Estudios in vitro demuestran que la melatonina disminuye la activación de las caspasa-3/7 y 9 posterior a la exposición UV4. Esto plantearía que la melatonina sería indirectamente un protector del VDR.

Todos estos hechos traducen la importancia de la actividad del VDR en el desarrollo de melanoma.  Estudios en animales3, demuestran un aumento en la susceptibilidad a desarrollar tumores cutáneos en animales que no presentaban este receptor para la vitamina D. Incluso,  animales con el VDR, pero sin la enzima para la síntesis de vitamina D activa, que es su principal ligando, no aumentaban la incidencia de tumores. Esto fue demostrado para tumores inducidos por químicos, pero no así en tumores inducidos por UVR, cumpliendo la presencia de vitamina D un rol protector.

En conclusión, el receptor de vitamina D actuaría como un supresor de tumores en forma dependiente e independiente de la presencia de vitamina D. De esta   manera, existiría en la piel un mecanismo adaptativo frente a los efectos negativos de la UVB, mediado por la activación del receptor para vitamina D.

Bibliografía

1. Mocellin S, Nitti D. Vitamin D receptor polymorphisms and the risk of cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Cancer. 2008 Nov 1;113(9):2398-407.

2. Malloy PJ, Feldman D. Inactivation of the Human Vitamin D Receptor by Caspase-3. Endocrinology. 2008 Oct .

3. Ellison TI, Smith MK, Gilliam AC, MacDonald PN. Inactivation of the vitamin D receptor enhances susceptibility of murine skin to UV-induced tumorigenesis.J Invest Dermatol 2008,  128:2508–17.

4. Fischer TW, Zmijewski MA, Wortsman J, Slominski A Melatonin maintains mitochondrial membrane potential and attenuates activation of initiator (casp-9) and effector caspases (casp-3/casp-7) and PARP in UVR-exposed HaCaT keratinocytes. J Pineal Res. 2008 May;44(4):397-407.