Anticuerpos antinucleares Vs Lupus

Trigal con Cuervos – Van Gogh

Cuando sospechamos de una enfermedad del colágeno tipo lupus eritematoso,  dermatomiositis, esclerodermia o enfermedad mixta del colágeno, es usual que nos reporten en el laboratorio un hallazgo de  anticuerpos antinucleares (AAN) positivos. Este  hallazgo genera ansiedad y preocupación para el paciente,  así como  para el médico,  por varias razones.

Estos exámenes se encuentran positivos en muchos pacientes con enfermedad del tejido colágeno, porque la sensibilidad del examen y del método hace que estén presentes en estas enfermedades, sin embargo, su ausencia o negatividad no descarta ésta patología. Por otra parte no son específicos para una enfermedad en sí.
La determinación de anticuerpos antinucleares  (AAN) en pacientes con síntomas dermatológicos tipo rash, eritema en alas de mariposa, eritemas anulares, urticaria, alopecia difusa, eritema palmar, erupción anular, con o sin compromiso articular,  son  frecuentemente solicitado por los médicos dermatólogos en la práctica diaria.
Los sujetos que tienen un resultado positivo, independientemente del cuadro clínico, son interpretados como sospechosos de lupus eritematoso sistémico (LES) u otra enfermedad del tejido conectivo y esta situación puede generar intranquilidad mucho antes de la definitiva comprobación.
Además del costo significativo para los sistemas de salud y la economía personal del paciente, la solicitud innecesaria,  habitualmente ocasiona gran ansiedad en el paciente. Es por esto que el médico dermatólogo debe saber cuáles son las limitaciones de estos estudios y en qué casos deben ser solicitados.

Limitaciones de los AAN para el diagnóstico de LES.
Los AAN son anticuerpos dirigidos contra una variedad de antígenos del núcleo celular, entre ellos, ADN de cadena simple y doble, histonas, centrómero o antígenos proteicos en complejos con ARN (antígenos nucleares extraíbles: Ro, La, Sm y ribonucleoproteínas [RNP]).
Los AAN no sólo se observan en pacientes con LES, es frecuente que en los individuos sanos se encuentren AAN en títulos bajos (para 1/40)  la prevalencia es del 32% o sea la tercera parte. La detección de AAN en títulos bajos, especialmente en mujeres, debe interpretarse con mucha cautela. En ciertas infecciones, en pacientes con neoplasias y en sujetos tratados con determinados fármacos pueden aparecer AAN. Estos también están presentes en otras enfermedades del tejido conectivo y en trastornos no reumatológicos. En este sentido  la presencia de AAN no es específica ni sensible para establecer el diagnóstico de LES. Sin embargo , los pacientes con lupus en su mayoría tendrán una prueba positiva.
Los métodos para la detección de AAN no son específicos para el diagnóstico de LES
En teoría, para que un procedimiento se considere óptimo debe resultar positivo en todos los pacientes y negativo en los controles . Al practicar los  AAN  en los controles hay un número importante de pacientes  con AAN positivos y sin enfermedad. Lamentablemente no se dispone de un estudio que cumpla con estos requisitos. La mayoría de las pruebas utilizadas para la detección de AAN son muy sensibles: más del 99% de los pacientes con LES tiene un resultado positivo; un resultado negativo prácticamente excluye el diagnóstico. Sin embargo, la elevada sensibilidad se asocia con una especificidad de tan sólo el 60%. Cuando el estudio de AAN se solicita indiscriminadamente, su valor predictivo positivo para el diagnóstico de LES se reduce de manera considerable a un 11%. Por lo que pueden existir pacientes con lupus eritematoso en los que el AAN sea negativo.

Pacientes en los que está indicada la determinación de AAN
El LES es una enfermedad que afecta a múltiples órganos, por este motivo, primero se debe establecer si existe compromiso sistémico. El valor predictivo de los AAN se incrementa sustancialmente en pacientes con compromiso de múltiples órganos. Según el American College of Rheumatology, la detección de AAN sólo está indicada en aquellos con compromiso de dos  o más sistemas. Especialmente en sujetos con dolores articulares deben buscarse otras manifestaciones no articulares.
Los síntomas constitucionales –fiebre, cansancio, pérdida de peso y dolores articulares– son muy frecuentes. Las artralgias inespecíficas y la fatiga son 2 manifestaciones comunes en pacientes con LES. Aunque los AAN pueden ser positivos en los pacientes  con estos síntomas, el diagnóstico de LES no debe establecerse a menos que existan simultáneamente otros trastornos.
La fotosensibilidad cutánea es un síntoma que sugiere en gran manera LES; la exposición al sol puede desencadenar manifestaciones sistémicas las cuales no siempre son solo cutáneas. La erupción característica de la piel, en alas de mariposa, sólo aparece en una tercera parte de los pacientes.
La anemia asociada con los trastornos crónicos es el signo menos específico. En cambio, la anemia hemolítica, la leucopenia, la linfopenia y la trombocitopenia,  tienen mayor valor diagnóstico. El LES es más frecuente en ciertos grupos étnicos, por ejemplo, en sujetos afroamericanos y chinos. Las mujeres en edad reproductiva,  son particularmente vulnerables a presentar trastornos inmunitarios,  porque los estrógenos estimulan el sistema inmunitario.
En cualquier paciente con manifestaciones neuro-psiquiátricas sin relación con una causa evidente (infecciosa, tumorales, metabólica o tóxica) debe sospecharse LES. El trastorno cognitivo, la cefalea, los trastornos del estado de ánimo, la enfermedad cerebro-vascular, las convulsiones, la depresión y la psicosis son algunas de las manifestaciones neuro-psiquiátricas que deben motivar la sospecha al diagnostico  de LES. La pleuritis y la pericarditis son muy frecuentes. Las alteraciones en el sedimento de orina pueden indicar glomerulonefritis.

Anticuerpos con valor diagnóstico en pacientes con prueba de AAN positiva.
La detección de autoanticuerpos específicos contra ciertos antígenos tiene mucha mayor especificidad. En pacientes con LES, los AAN pueden estar dirigidos contra el ADN de cadena doble o de cadena simple, contra el Sm, el Ro, el La o las RNP. La presencia de anti-ADN de doble cadena y de anti-Sm es muy específica (cerca del 100%) para LES, ya que estos autoanticuerpos muy rara vez aparecen en sujetos sin la enfermedad. Los títulos de anti-ADN de doble cadena se relacionan con la actividad del LES y con el compromiso renal o neuropsiquiatrico. No obstante, estos auto-anticuerpos sólo se detectan en aproximadamente el 60% de los individuos con LES. El anti-Sm también es muy específico pero sólo aparece en una tercera parte de los pacientes con LES. Por lo tanto, si bien la presencia de anti-ADN de doble cadena o de anti-Sm avala fuertemente el diagnóstico de LES, su ausencia no excluye la enfermedad.

Pacientes con mayor frecuencia de complicaciones diagnósticas.
En sujetos con compromiso de múltiples órganos, el diagnóstico de LES rara vez se dificulta. Por su parte, la presencia de nefritis, anemia hemolítica, trombocitopenia o erupción cutánea es particularmente útil para establecer el diagnóstico clínico. Así, el AAN positivo sugiere altamente LES en pacientes con dolor articular inflamatorio y otras manifestaciones características de este trastorno que en pacientes con sólo 1 o 2 manifestaciones inespecíficas, como las artralgias o la fatiga.
Los pacientes con estudio de AAN positivo, síntomas inespecíficos y anti-ADN o anti-Sm negativos,  representan un verdadero problema diagnóstico y deben considerarse otras alternativas diagnosticas. El LES y la fibromialgia se asocian con dolores articulares, cansancio, manos frías, depresión, cefaleas y detección de AAN positiva. Asimismo, aquellos con erupción cutánea atribuible a rosácea o a dermatitis seborréica, erupción polimorfa lumínica, farmacodermias, prurigo actínico, pueden tener AAN positivo.

En los niños el uso de anticuerpo antinuclear resulta aun más complicado, la positividad es más frecuente secundaria a otras situaciones  como infecciones por Ebstein Barr, citomegalovirus, parvovirus y otros agentes que producen cuadros que se pueden confundir con lupus eritematoso. En niños la afección renal es más frecuente y hoy en día se ha descrito el síndrome de activación macrofágica como un problema severo que puede confundirse con la enfermedad. También otras enfermedades que se pueden ver en niños como varios tipos de vasculitis o la artritis idiopática juvenil pueden cursar con presencia de AAN, sin que el paciente tenga un LES
Podemos concluir que es vital el  examen minucioso del paciente, para detectar compromiso de múltiples órganos.. A diferencia de un resultado negativo para AAN que prácticamente excluye el diagnóstico de LES, un resultado positivo (sobre todo en títulos bajos) puede ser difícil de interpretar, ya que la prevalencia de esta alteración es elevada en ciertos grupos. Los hallazgos serológicos o e diagnostico definitivo de enfermedad autoinmune siempre deben interpretarse en el contexto clínico total.
Sugerimos la utilización de estos foros abiertos-moderados  en donde participan colegas con amplia experiencia  a través de la telemedicina diferida para manejar y orientar estas situaciones que muchas veces resultan difíciles y complejas.

Los Editores

Bibliografía
ROOK´S Textbook of Dermatology
Suresh E (Systemic Lupus Erythematosus: Diagnosis for the Non-Specialist)

British Journal of Hospital Medicine 68(10):538-541 Oct, 2007
Corrección y supervisión Dr. Gary Sterba (Médico Internista-Reumatólogo)