ATOPIA CUTANEA II : Novedades inmunológicas

Dr. Juan Honeyman

Inmunidad innata en dermatitis atópica. La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa inmunológica y se caracteriza por poseer mecanismos efectores, como fagocitos, complemento y péptidos antimicrobianos, los cuales se activan en forma rápida frente a un estímulo antigénico. (1,2)

La barrera bioquímica o el sistema inmune innato contiene diversos péptidos antimicrobianos conocidos como catelicidinas (LL-37), ?-defensinas, psoriasinas y RNAsa (3). Algunos de estos péptidos como las catelicidinas y ?-defensina-2 y -3 están escasamente presentes en la piel normal, pero se acumulan en piel afectada por enfermedades inflamatorias como psoriasis. En dermatitis atópica se ha demostrado que no existe aumento en b-defensina-2 y-3, y LL-37 comparado con piel normal, en contraste con psoriasis. Habría una falla intrínseca en la activación de péptidos antimicrobianos  lo cual, a diferencia de la psoriasis,  explicaría las frecuentes infecciones bacterianas vistas en estos pacientes. La causa del defecto en la activación de estos péptidos en la dermatitis atópica es desconocida. (4, 5)

A diferencia de la inmunidad adaptativa, en la inmunidad innata el reconocimiento es mediado por receptores codificados en la línea germinal, lo que significa que la especificidad de cada receptor es predeterminada genéticamente. Por selección natural, estos receptores reconocen estructuras de los microorganismos infecciosos. La inmunidad innata reconoce, moleculas de agentes patógenos o PAMP (pathogen associated molecular patterns) mediante receptores celulares, siendo los más conocidos los de la familia de receptores tipo Toll (Toll-like receptors o TLR) (6). Estos receptores están constituidos por proteínas de transmembranas, las cuales son esenciales para la inmunidad innata y para inducir respuestas inmunitarias adaptativas.  En las células de la inmunidad innata, existen un número importante de TLR capaces de reconocer moléculas de bacterias, hongos y virus Cuando el microorganismo antigénico se une al TLR, se activa una cascada intracelular que estimula la respuesta inmune contra el agente agresor y conduce a la eliminación del microorganismo (7, 8).

Otro grupo de receptores de reconocimiento, son los pertenecientes a la familia NBS-LRR (9). Estos receptores son proteínas similares a los TLR extracelulares y participan en la regulación de procesos inflamatorios. Al percibir patógenos intracelulares, activa la producción de citoquinas y quimoquinas proinflamatorias y posteriormente moléculas de adhesión (9,10).

Otra función de estas moléculas es la de inmunovigilancia intracelular. Por ejemplo en el intestino, las células epiteliales y los fagocitos mantienen un estado basal de inflamación frente a la flora comensal. Cuando este umbral de inmunotolerancia es alterado por una infección microbiana, las células epiteliales, macrófagos y células dendríticas son activadas y reclutan linfocitos T y B, amplificando la respuesta inflamatoria (11). Matzinger ha sugerido que la inmunidad innata, más que reconocer antígenos no-propios, percibe señales de peligro en el microambiente tisular, que llevan a la maduración de las células dendríticas y el consiguiente inicio de la respuesta inmunitaria primaria (12).

Los queratinocitos de los enfermos con dermatitis atópica son capaces de producir menos péptidos antimicrobianos como parte del sistema inmune innato.. Recientemente, se describió que los queratinocitos en estos pacientes, son deficientes en la producción de las defensinas con actividad antimicrobiana importante (4, 13). En los mecanismos subyacentes a esta falla, se encuentran citoquinas como la IL-4 e IL-13, que inhiben la expresión génica de defensinas y catelicidinas, e inhiben las citoquinas Th1, lo cual facilitaría el desarrollo de infecciones cutáneas en estos enfermos (14). La presencia de IgE contra dicho germen sugirió que tales microorganismos podrían participar en la inflamación alérgica de la piel y de hecho se vio que existe cierta correlación entre la sensibilización frente a estafilococos, el agravamiento clínico y el nivel sérico de IgE. (15)

Como hemos visto anteriormente, existen factores genéticos aumentan el riesgo de desarrollar dermatitis atópica y a aumentar  la susceptibilidad a infecciones en estos pacientes. En el caso de la inmunidad innata y atopia, destacan polimorfismos en el gen del receptor de tipo Toll 2 (TLR2) y en el gen regulador sérico de la transcripción-2 (ST2), lo cual se correlaciona con mayores niveles de IgE sérica (16, 17). Tanto el receptor como el regulador son componentes efectores de  la inmunidad innata a nivel sistémico y local (17). El ST2 además de ser un marcador de linfocitos de tipo Th2, contribuye de manera importante al equilibro en las respuestas inflamatorias de tipo Th1 (18).

Dado que el ST2 es una proteína inmunomoduladora involucrada en el desbalance inmunológico que se observa en pacientes con Dermatitis Atópica, se puede postular que el bloqueo de ST2 podría revertir la polarización hacia el perfil Th2, que se observa en pacientes con esta enfermedad, restituyendo el balance Th1/Th2, lo cual puede tener implicancias terapéuticas. Por otra parte, ST2 podría emerger como un eventual marcador de severidad, lo cual permitiría orientar de forma más específica el manejo del paciente. (19,20).

REFERENCIAS

1.- Janeway CA , Jr. How the immune system works to protect the host from infection: a personal view. Proceedings of the National Academy of Sciences of  the United States of America 2001; 98: 7461-7468.

2.- Medzhitov R, Janeway C, Jr.Innate immunity.New England Journal of  Medicine 2000; 343: 338-344

3.- Leadbetter EA, Rifkin IR, Hohlbaum AM et al. Chromatin-IgG complexes  activate B cells by dual engagement of IgM and Toll-like receptors. Nature 2002; 416: 603-607.

4.- Ong PY, Ohtake T, Brandt C, Strickland I, Boguniewicz M, Ganz T.  Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med. 2002;347:1151-1160.

5.- De Jongh GJ, Zeeuwen PL, Kucharekova M, Pfundt R, van der Valk PG, Blokx W. High expression levels of keratinocyte antimicrobial proteins in psoriasis compared with atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2005;125 :1163-1173.

6.- Janeway CA , Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in  immunology. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 1989; 54 Pt 1: 1-13.

7.- Medzhitov, R., C. Janeway, Jr., Innate immunity. N Engl J Med, 2000. 343(5): 338-344.

8.- Medzhitov, R., C. Janeway, Jr., The Toll receptor family and microbial  recognition. Trends Microbiol, 2000. 8(10): 452-456.

9.- Inohara N, Nunez G. NODs: intracellular proteins involved in inflammation and apoptosis. Nature Reviews. Immunology 2003; 3: 371-382.

10.- Chamaillard M, Girardin SE, Viala J et al. Nods, Nalps and Naip:  intracellular regulators of bacterial-induced inflammation. Cellular Microbiology 2003; 5: 581-592.

11.- Tschopp J, Martinon F, Burns K. NALPs: a novel protein family involved in inflammation. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2003; 4: 95-104.

12.- Matzinger P. An innate sense of danger. Semin Immunol 1998; 10: 399-415.

13.- Ong, P.Y., Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. Comentários:  N Engl J Med. 2002 Oct 10;347(15):1199-200.  Respuesta del autor N Engl J Med. 2003 Jan 23;348(4):361-363.

14.- Ahmad-Nejad, P., et al., The toll-like receptor 2 R753Q polymorphism defines a subgroup of patients with atopic dermatitis having severe phenotype. J Allergy Clin Immunol, 2004. 113(3): 565-567.

15.- Maintz L, Novak N. Getting more and more complex: the pathophysiology of         atopic eczema. Eur J  Dermatol. 2007 Jul-Aug;17(4):267- 283.

16.- Lorenz E, Mira JP, Cornish KL, Arbour NC, Schwartz DA.A novel polymorphism in the toll-like receptor 2 gene and its potential association with staphylococcal infection. Infect Immun, 2000. 68(11): p. 6398-6401.

17.- Shimizu , M., et al., Functional SNPs in the distal promoter of the ST2 gene are associated with atopic dermatitis. Hum Mol Genet, 2005. 14(19): p. 2919-2927.

18.- Brint, E.K., et al., Characterization of signaling pathways activated by the interleukin 1 (IL-1) receptor homologue T1/ST2. A role for Jun N-terminal kinase in IL-4 induction. J Biol Chem, 2002. 277(51): 49205- 49211.

19.- Sweet, M.J., et al., A novel pathway regulating lipopolysaccharide-induced shock by ST2/T1 via inhibition of Toll-like receptor 4 expression. J  Immunol, 2001. 166(11): 6633-6639.

20.- Kumar S., , Tzimas MN., Griswold DE., YoungPR. Expression of ST2, an interleukin-1 receptor homologue, is induced by proinflammatory stimuli. Biochem Biophys Res Commun, 1997. 235(3): 474-478.