Genomas. Nuevas aproximaciones en la identificación y evaluación de nuevos y viejos blancos de droga

Genomas. Nuevas aproximaciones en la identificación y evaluación de nuevos y viejos blancos de droga

La diversidad de información generada de los proyectos genomas tanto de humano como de diversos organismos patógenos, ha sido de un extraordinario valor en términos genéticos. De igual forma, el desarrollo del nuevo arsenal tecnológico como el modelado molecular y análisis computacional de alta eficiencia entre otros, ha planteado un gran reto y nuevos enfoques al uso de esta información genética en la evaluación e identificación de viejos y nuevos blancos de drogas, asi como su potencial impacto en medicina, un ejemplo de ello es la farmacogenómica. ^1,2

La prevalencia de las infecciones producidas por muchos de estos agentes patógenos ha incrementado, en muchos casos no se dispone de vacunas y el tratamiento terapéutico se ha visto limitado y comprometido por factores que incluyen la genética del paciente, pacientes inmunocomprometidos, efectos colaterales, toxicidad de las drogas y desarrollo de resistencia entre otros. La implementación de nuevos métodos farmaco-clínicos para el tratamiento y control de estas infecciones es una necesidad. Lo anterior incluye métodos computacionales de integración que incluyen genómica comparativa, la evaluación in silico de librerías químicas en la búsqueda de nuevos compuestos menos tóxicos y de mayor eficacia en su acción, y el desarrollo de nuevas estrategias en el transporte y liberación de las mismas, por ejemplo el uso de nanopartículas (pulsa aquí para ver Editorial en esta edición) como potenciales vehículos de liberación del fármaco. ³

Un estudio reciente muestra la utilidad de la genómica comparativa en la selección de nuevos blancos moleculares que representan genes esenciales para la viabilidad de algunos hongos patógenos. Luego de comparar el genoma de distintos hongos patógenos con el genoma humano y entre ellos mismos, se seleccionaron cuatro genes esenciales en los hongos estudiados. En ausencia de estructuras experimentales del producto de codificación de estos genes, se utilizó modelado molecular por homología para generar estructuras 3D de al menos dos de estas proteínas, tioredoxin reductasa y la a-1,2 manosil transferasa; establecidas estas estructuras, se utilizaran para evaluar librerías químicas que permitan relacionar y seleccionar potenciales compuestos que interactúen con su actividad.⁴

En un segundo ejemplo, utilizando igualmente genómica comparativa y modelado molecular, muestra diferencias estructurales en la interacción de beta tubulina y la droga antimitótica colchicina. En distintos organismos, las proteínas llamadas tubulinas (a y b) tienen un papel preponderante en diversos procesos celulares de importancia como por ej. la formación de microtubulos, el aparato mitótico, transporte y motilidad, las mismas se han identificado como blancos de droga. ⁵ Trabajos en diversos laboratorios han demostrado que en Leishmania spp., agente infeccioso que produce leishmaniasis en humanos, a diferencia de otros organismos, drogas como la colchicina y la mayoría de los benzimidazoles tienen poco o ningún efecto sobre la viabilidad de estos organismos, sugiriendo que existen diferencias a la acción de estas drogas entre la beta tubulina de mamíferos y Leishmania spp. Un análisis comparativo entre las estructuras cristalográficas de la beta tubulina de bovino y porcino y la estructura 3D teórica de la beta tubulina de organismos kinetoplastidas, muestra diferencias con la estructura presente en humanos y otros organismos vertebrados. Cambios topológicos en el bolsillo putativo de enlazamiento de colchicina en kinetoplastidas parece estar asociado a sustituciones de amino ácidos y parecen explicar la resistencia a colchicina. Estas diferencias permiten entender el modo de interacción de la droga y abren la posibilidad de evaluar esta y otras regiones como potenciales blancos específicos de droga utilizando herramientas de dinámica molecular, de acoplamiento (docking) de potenciales fármacos y el barrido de alta eficiencia de librerías de compuestos químicos; esto finalmente decidirá la utilidad de la región como blanco específico de droga para estos organismos, al igual que identificar nuevos compuestos con actividad antileishmania.

Un análisis de las drogas aprobadas por la US-FDA en los últimos 30 años y su interacción con blancos terapéuticos identificados en el genoma humano, evalúa la tendencia en la identificación y explotación de nuevos blancos de droga, y la interacción blanco-droga en un sistema de redes. ⁶

 

Referencias.

1. Mendoza-León A. 2010. Genoma Humano: Farmacogenética vs. Farmacogenómica. (Medicina personalizada). Ventana Molecular. Piel-L.
2. Proyecto Genoma.
3. Cormac Sheridan. 2012. Proof of concept for next-generation nanoparticle drugs in humans. Nature Biotechnology 30: 471-473.
4.  Ana Karina R Abadio et al., 2011. Comparative genomics allowed the identification of drug targets against human fungal pathogens. BMC Genomics. 12:75.
5. Fennell, B. J., J. A. Naughton, J. Barlow, G. Brennan, I. Fairweather, E. Hoey, N. McFerran, A. Trudgett and A. Bell. 2008. Microtubules as antiparasitic drug targets Expert Opin. Drug Discov. 3:501-517
6. Rask-Andersen et al. 2011. Trends in the exploitation of novel drug targets. Nature Reviews Drug Discovery 10, 579-590.