Las células linfoides innatas, diversidad de funciones y plasticidad

 

Hace unos cinco años escribí sobre las células linfoides innatas (CLI) ahora presento una puesta al día de estas células tan esenciales. Conocemos que las LCI además de ser unas células cooperadoras,  son protagonistas  importantes en la homeostasis tisular y en la inflamación.

De la misma manera que en los linfocitos T cooperadores (Th), las CLI se clasifican en función de la expresión de factores de transcripción dominantes y citocinas efectoras, con las CLI-1 que dependen del factor de transcripción TBET para la producción de IFN-gamma; CLI-2 en GATA3 para la producción de IL 5 e IL-13; y CLI-3 en el receptor huérfano gamma-t relacionado con retinoides (ROR gamma-t) y en el receptor de hidrocarburo arilo (AHR) para la producción de IL-17 e IL-22.

Estudios recientes han demostrado que las CLI humanas son células altamente plásticas pudiendo transformarse en otras células de la misma estirpe con funciones diferentes, dependiendo del microambiente que las rodea, es decir, una alteración como una  inflamación o insulto antigénico, puede alterar su fenotipo y función para satisfacer las necesidades prevalentes (1).

Por ejemplo se ha demostrado plasticidad entre CLI-3-CLI-1, CLI-3 pierde el factor de transcripción ROR gamma-t y adquiere TBET, sobre-regulando IFN-gamma y perdiendo la producción de IL-22. Esta conversión es reversible, ya que una ex-CLI-3 se puede volver a diferenciar a CLI-3 si se cultiva con IL-2, IL-23 e IL-1ß. De igual manera, se ha demostrado que la CLI-2 humana muestra plasticidad hacia CLI-1 durante condiciones inflamatorias tipo 1, como la enfermedad de Crohn y la obstrucción pulmonar crónica (EPOC) (1).

La existencia de una población definida de CLI cooperadora en humanos ha generado controversias. La expresión de muchas moléculas  de los linfocitos T CD4+ ponían en duda si verdaderamente existían. Sin embargo, la observación de una ausencia de expresión de CD3 o TCR por las CLI-1 cuando se cultivan con linfocitos T, confirmó su existencia.

Actualmente, se cree que las CLI-1 cooperadoras son un grupo de células muy heterogéneas. Estas células han sido detectadas en el intestino, tejido nasal, sangre periférica, tejido adiposo y pulmón.  Su principal función fisiológica es la defensa inmunológica frente a helmintos como se ha demostrado en ratones.  También están asociadas con la reparación cutánea donde se observan aumentadas  durante la reparación de heridas. Otras células de este grupo, son las llamadas CLI-1 inducidas por TGF-ß y las células NK tejido-residentes. Las últimas ha sido muy estudiadas, pero de las primeras se conocen muy poco.

Dos subgrupos, funcional y fenotípicamente distintos de CLI-2, se han descrito en ratones. Las CLI-2 naturales que se describieron como una célula homeostática, que reside en los pulmones y que responde a IL-33, y otra denominada CLI-2 inflamatoria, que es activada por IL-25, y es producto de inflamación (2).  Esta última todavía no se han detectado en humanos. Sin embargo, la heterogeneidad solo puede detectarse en la inflamación de tipo 2. También se ha identificado otro subgrupo, las CLI-2 reguladoras que se desarrollan bajo la influencia del ácido retinoico (RA) y expresan IL-10 y CTLA-4 siendo capaces de suprimir la actividad de linfocitos T CD4 + y las LIC-2 efectoras.

Las CLI-3 se activan mediante IL-1ß e IL-23 para producir las citocinas efectoras IL-22 y, en menor medida, IL-17A e IL-17F. En humanos, estas citocinas son secretadas por distintas subpoblaciones de CLI-3, siendo producida IL-22 por CLI-3 NKp44+. Al igual que en el ratón, las CLI-3 NRP1+ humana produce valores significativos de IL-22 e IL-17A. Sin embargo, sigue sin conocerse si estas células son distintas a las CLI-3 cooperadoras, caracterizadas en ratones (3).

Las características de estas células, son las unas súper células, versátiles, con funciones variables y redundantes cuyo misterio al ser dilucidado permitirá su manipulación en variables esquemas terapéuticos para un sinnúmero de enfermedades.

Referencias

1. Mazzurana L, Rao A, Van Acker A, Mjösberg J. The roles for innate lymphoid cells in the human immune system. Semin Immunopathol. 2018, 40:407-419. doi: 10.1007/s00281-018-0688-7. Epub 2018 Jun 12. Review. PubMed PMID: 29948108; PubMed Central PMCID: PMC6060849.
2. Huang Y, Guo L, Qiu J, Chen X, Hu-Li J, Siebenlist U, Williamson PR, Urban JF Jr, Paul WE. IL-25-responsive, lineage-negative KLRG1(hi) cells are multipotential ‘inflammatory’ type 2 innate lymphoid cells. Nat Immunol. 2015, 16:161-9. doi: 10.1038/ni.3078. Epub 2014 Dec 22. PubMed PMID: 25531830; PubMed Central PMCID: PMC4297567.
3. Björklund ÅK, Forkel M, Picelli S, Konya V, Theorell J, Friberg D, Sandberg R, Mjösberg J. The heterogeneity of human CD127(+) innate lymphoid cells revealed by single-cell RNA sequencing. Nat Immunol. 2016, 4:451-60. doi: 10.1038/ni.3368. Epub 2016 Feb 15. PubMed PMID: 26878113.

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